En este ensayo clínico aleatorizado de diseño factorial, dos tratamientos que elevan la dopamina cerebral (vareniclina + bupropión; vareniclina + placebo) redujeron el consumo de alcohol en comparación con placebo solo. El bupropión redujo las náuseas inducidas por vareniclina. Se debe seguir explorando los potenciadores leves de la dopamina para el tratamiento del trastorno por consumo de alcohol. The Lancet Regional Health Europe, 13 de mayo de 2025.
Söderpalm B, Lidö H, Franck J, et al. Efficacy and safety of varenicline and bupropion, in combination and alone, for alcohol use disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled multicentre trial. The Lancet Regional Health Europe, May 13, 2025. DOI: 10.1016/j.lanepe.2025.101310. Disponible en: https://n9.cl/hh2ny9
Resumen
Antecedentes: El trastorno por consumo de alcohol (TCA) se asocia con una enorme carga de enfermedad y un coste social considerable. La hipótesis de la deficiencia de dopamina postula que el refuerzo negativo generado por un bajo nivel de dopamina cerebral impulsa el consumo de etanol. En este estudio, evaluamos la eficacia y la seguridad de la administración combinada de dos fármacos potenciadores de la dopamina, vareniclina (un agonista parcial del receptor nicotínico de acetilcolina) y bupropión (un inhibidor débil de la recaptación de dopamina), sobre el consumo de alcohol en pacientes con TCA.
Métodos: Participantes de entre 25 y 70 años con TCA de moderado a grave (definido como ≥4/11 criterios del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales [DSM]-5) participaron en este ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, realizado en cuatro clínicas ambulatorias de Suecia. Los participantes fueron asignados aleatoriamente (tamaño de bloque 8) 1:1:1:1 a Placebo + Placebo, Vareniclina + Bupropión, Vareniclina + Placebo o Placebo + Bupropión. Después de un período de titulación de 1 semana, se administró Vareniclina 1 mg por vía oral dos veces al día y bupropión, 150 mg por vía oral dos veces al día, durante 12 semanas. Los participantes, investigadores y todo el personal del estudio desconocían la asignación del tratamiento. Los dos resultados primarios fueron fosfatidiletanol en sangre (PEth, por su abreviatura en inglés) * y porcentaje autorreportado de días de consumo excesivo de alcohol (%DCE), evaluados durante un período de 10 semanas (desde el inicio de la semana 2 hasta el final de la semana 11). Se realizaron análisis por intención de tratar modificados (mITT) y por protocolo (PP) utilizando un método estadístico jerárquico secuencial. Este estudio está registrado (EudraCT 2018–000048-24; clinicaltrials.gov NCT04167306) y ya ha finalizado.
Hallazgos: Entre el 4 de marzo de 2019 y el 14 de diciembre de 2022, se asignó aleatoriamente a 384 participantes: Placebo + Placebo = 97, Vareniclina + Bupropión = 100, Vareniclina + Placebo = 96, Placebo + Bupropión = 91. El 72 % de los participantes eran hombres (277/384) y el 28 % mujeres (107/384), con una mediana de edad de 57 (13) años. En los análisis mITT, la vareniclina + bupropión redujo el nivel de PEth (d de Cohen = 0,39, p = 0,004) ** y el % DCE (d = 0,31, p = 0,008) frente a placebo + placebo. La vareniclina + placebo también redujo el nivel de PEth (d = 0,30, p = 0,005) y el % DCE (d = 0,36, p = 0,023) frente a placebo + placebo. En ambos criterios de valoración principales, las diferencias entre los grupos vareniclina + bupropión y vareniclina + placebo no fueron estadísticamente significativas (PEth: d = 0,022, p = 0,97, % DCE: d = 0,027, p = 0,76), lo que impide realizar comparaciones adicionales según la jerarquía estadística.
En los análisis por protocolo, ambos resultados primarios se redujeron con vareniclina + bupropión (d = 0,43 [PEth]; d = 0,41 [% DCE]) y vareniclina + placebo (d = 0,29 [PEth]; d = 0,34 [% DCE]) en comparación con placebo + placebo. Las náuseas, el único problema de seguridad, fueron más frecuentes en el grupo de vareniclina + placebo que en el grupo placebo + placebo (49/96 frente a 11/97, p < 0,0001) y su duración media fue mayor (45 [70] frente a 10 [14,5] días, p = 0,001). La incidencia de náuseas fue menor en el grupo de vareniclina + bupropión que en el de vareniclina + placebo (36/100 frente a 49/96, p = 0,048) y su duración media fue menor (16,5 [39,3] frente a 45 [70] días, p = 0,010).
Interpretación: Dos tratamientos que elevan la dopamina cerebral (vareniclina + bupropión; vareniclina + placebo) reducen el consumo de alcohol en comparación con placebo solo. La magnitud del efecto fue mayor cuando se combinaron vareniclina y bupropión, y la adherencia fue alta (población PP). El bupropión redujo las náuseas inducidas por vareniclina. Se debe seguir explorando la vareniclina + bupropión u otros potenciadores leves de la dopamina para el tratamiento del trastorno por consumo de alcohol.
Financiación: Este estudio fue financiado principalmente por el Consejo Sueco de Investigación.
* Fosfatidiletanol es un grupo de fosfolípidos que se forman únicamente en presencia de etanol por acción de la fosfolipasa D. Se acumula en la sangre y se elimina lentamente, lo que lo convierte en un biomarcador útil para el consumo de alcohol. Tras el cese de la ingesta de alcohol, la vida media es de entre 4,5 y 10 días en la primera semana y de entre 5 y 12 días en la segunda semana.1
** d de Cohen: es una medida estandarizada de la diferencia entre dos medias, que resulta de dividir la diferencia por la desviación estándar combinada de ambos grupos. Una interpretación convencional de su magnitud propone considerar una d de 0,2 como una diferencia pequeña, la de 0,5 como moderada y la de 0,8 como grande. 2
Comentario
Fármacos aprobados para el trastorno por consumo de alcohol
El tratamiento farmacológico es uno de los componentes de la terapia para el trastorno por consumo de alcohol. Entre los fármacos aprobados para esta indicación destacan: disulfiram, naltrexona, acamprosato y topiramato. El primero se emplea sólo si el objetivo es la suspensión completa de la ingesta, mientras que los otros son compatibles también con una estrategia de reducción de los niveles de consumo. No hay una clara superioridad de un tratamiento sobre los otros, de modo que la elección puede guiarse por otras características del paciente, como las siguientes:3
- Si un tratamiento fue efectivo en una ocasión previa, es razonable volver a elegirlo.
- Si hay un trastorno por consumo de opioides concomitante, la naltrexona cubre ambos problemas.
- Si hay antecedente de convulsiones, el topiramato podría tratar ambas condiciones. Evitar disulfiram.
- Con hepatopatía crónica:
- Child-Pugh C: – puede usarse acamprosato (se elimina por vía renal)
– topiramato o naltrexona con precaución extrema
– evitar disulfiram
- Child-Pugh B: – acamprosato es buena elección
– topiramato o naltrexona como alternativas
– disulfiram con precaución
- Child-Pugh A: – no afecta la elección del tratamiento.
- Con enfermedad renal crónica: precaución con acamprosato; evitar con FGe menor a 30 ml/min/1.73 m2.
- Trastorno cognitivo: evitar topiramato. Evitar disulfiram si no se comprenden adecuadamente las consecuencias de la ingesta alcohólica bajo su efecto.
Qué aporta este artículo
En un ensayo clínico aleatorizado se demuestra eficacia de la vareniclina para reducir el consumo de alcohol. El bupropión también mostró eficacia, pero la combinación no superó el efecto de la vareniclina sola, aunque redujo las náuseas asociadas. La vareniclina -útil para tratar la cesación tabáquica- podría sumarse al listado de fármacos disponible para tratar el trastorno por consumo de alcohol.
1. Luginbühl M, Wurst FM, Stöth F, Weinmann W, Stove CP, Van Uytfanghe K. Consensus for the use of the alcohol biomarker phosphatidylethanol (PEth) for the assessment of abstinence and alcohol consumption in clinical and forensic practice (2022 Consensus of Basel). Drug Test Anal. 2022 Oct;14(10):1800-1802. doi: 10.1002/dta.3340. Epub 2022 Jul 18. PMID: 35851997.
2. Cohen, Jacob (1988). Statistical Power Analysis for the Behavioral Sciences. Routledge. ISBN 978-1-134-74270-7
3. Holt SR. Alcohol use disorder: Pharmacologic management. En: UpToDate, Connor RF (Ed), Wolters Kluwer.