Agustín Dal Verme con Bruno Cipriani, Natalia Matamala, Silvana Margot, Mariano Fioretti y Julieta Galian
Mujer de 43 años antecedentes de artritis reumatoidea de 20 años de evolución en tratamiento con certolizumab hace 9 años (previamente recibió tratamiento con metotrexate y corticoides), hipotiroidismo sin tratamiento actual, cirugía bariátrica en octubre de 2022 (descenso de peso de 20 kg antes y después de esta cirugía), quiste de Baker de miembro inferiore izquierdo, gastropatía erosiva, apendicetomía y colecistectomía.
Consultó por la guardia de nuestro hospital por fiebre de hasta 39ªC de tres días de evolución asociada a astenia y episodios aislados de náuseas y vómitos.
Al examen físico se constató frecuencia cardíaca de 77 LPM, temperatura de 37.5 °C, tensión arterial de 100/70 mmHg, Saturación de 97% al 0.21% y frecuencia respiratoria de 18 CPM. Se encontraba vigil, lúcida, estable hemodinamicamente y sin signos de fallo de bomba. Los ruidos cardíacos eran normofonéticos y no se auscultaba tercer o cuarto tono; tampoco presentaba edemas periféricos. No presentaba adenomegalias y en el examen abdominal matidez a la percusión del espacio de Castell y se palpaba el polo esplénico en inspiración profunda. Finalmente, no se constataron deformidades articulares o sinovitis y no presentaba dolor articular al momento de la entrevista.
El laboratorio mostró lo siguientes datos: Hto 30%, hemoglobina de 11.3 gr%, Gb 4300 /mm3, PLT 195000 /mm3, VCM 82 fL, polimorfonucleares de 172 /mm3, linfocitos 3612 /mm3, monocitos 344 /mm3; bilirrubina total 0.7 mg%, TGO 25 UI/L, TGP 12 UI/L, FAL 116 UI/L, urea 0.16 mg%, creatinina 0.53 mg%, glucemia 0.64 mg%, iono 135/3.2/104 mEq/L. Por último, la orina no contenía proteínas, presentaba 3-4 hematíes por campo, no presentaba glucosuria y la densidad era de 1.025.
Por último, en el frotis de sangre periférica se observaron linfocitos aumentados en número, sombras de Grumpecht, ausencia de neutrófilos y abundantes plaquetas.
Ecografía abdominal: hepatomegalia leve, esteatosis moderada, vía biliar no dilatada. Riñones sin imágenes patológicas, bazo de ecoestructura conservada, aumentado de tamaño, 135 x 122 x 64 mm. Volumen de 556 cm3. Sin líquido libre en cavidad peritoneal
En guardia se interpretó como neutropenia febril, se tomaron hemocultivos y urocultivos e inició tratamiento antibiótico empírico (ampicilina sulbactam combinado con ciprofloxacina).
Con los datos expuestos surgieron las siguientes preguntas, ¿Cómo debe ser tratada esta paciente en relación a su neutropenia?, ¿cuál es la causa de la neutropenia?, ¿Cómo estudiarla?, ¿la neutropenia tiene asociación con su enfermedad de base?
El estado general de la enferma, era excelente, no presentaba lesiones mucosas que sugieran mucositis y no se pudo apreciar un origen claro de la infección. Por su parte los cultivos realizados fueron negativos. Se inició tratamiento antibiótico siguiendo las guías vigentes de neutropenia. El score de MASCC fue de 22 puntos, pero este score fue desarrollado para pacientes oncológicos que en principio, no era el caso de esta paciente. La neutropenia, por otra parte era severa (menos de 500 /mm3), por lo que no obstante iniciamos tratamiento con ampicilina sulbactam asociado a ciprofloxacina. La pregunta más importante continuaba siendo el causal de la neutropenia. Las drogas que utilizaba con regularidad no estaban asociadas a este trastorno, no presentaba déficit de B12 o ácido fólico. Una pregunta trascendental que un médico debería hacerse ante un paciente neutropénico, es cuál es la verdadera reserva de neutrófilos que posee, ya que esta es el verdadero determinante de la respuesta celular a las infecciones. Habitualmente, la causa asociada a neutropenia febril es aquella producida por drogas quimioterápicas las cuales afectan seriamente la reserva de neutrófilos en la médula ósea. Cuando tomamos una muestra de sangre, es menester saber que los neutrófilos informados en el hemograma representan solo el 3% del total de neutrófilos presentes, el resto se encuentran en la médula ósea, tejidos y marginados en la pared de los vasos sanguíneos. Desde el punto de vista clínico, se puede inferir cual es la reserva de neutrófilos. Por ejemplo, la presencia de mucositis o gingivitis grave, la ausencia de infiltrados radiológicos y la ausencia de fenómenos inflamatorios (ejemplo, formación de un absceso) sugiere baja reserva medular de neutrófilos. Por supuesto, el contexto clínico será elemental y datos como la realización de quimioterapia reciente, el uso de drogas (especialmente antitiróideos y la clozapina o la dipirona) y el antecedente de neutropenia en hemogramas previos (existen causas de neutropenia prolongada como las congénitas) son fundamentales.
Volviendo a nuestra paciente, se solicitaron estudios previos que se muestran en la siguiente tabla:
Es decir, la paciente presentaba neutropenia al menos un año antes de que se interne, sin que ello se haya asociado a un incremento en el riesgo de infección al menos durante ese período de tiempo. Por lo ante dicho, se interpretó que el cuadro clínico constituía un caso de neutropenia no asociada a gravedad, con una buena reserva de neutrófilos en médula ósea. Pero todavía quedaba contestar el porqué de neutropenia. Muchas causas, de acuerdo a sus antecedentes (neutropenia prolongada especialmente) quedaban al margen de la discusión, especialmente causas comunes y transitorias de neutropenia, como son las infecciones virales (Epstein Barr, CMV o VIH), las drogas o nutricionales. Un grupo importante de enfermedades serían aquellas que infiltran la médula ósea, como leucemias, linfomas o discrasias de células plasmáticas. En estos casos, la enfermedad compromete otras líneas celulares y no dan neutropenia aislada. Una excepción sería la leucemia de linfocitos granulares grandes, un diagnóstico diferencial clave en este caso ya que además, está claramente asociado a la artritis reumatoidea. En esta condición habitualmente existe afección de otras líneas celulares y puede presentar compromiso sistémico como fiebre y/o infecciones asociadas, pero un 20% solo se va a manifestar con neutropenia con o sin esplenomegalia. El escenario clínico que combina estos elementos (artritis reumatoidea, esplenomegalia y neutropenia) surge el diagnóstico de síndrome de Felty una entidad que combina todos estos elementos. En este síndrome, la artritis reumatoidea suele ser de larga data y habitualmente existe una artritis erosiva y deformante aunque un tercio no la presentan; también son más comunes las formas extraarticulares (Ej. Vasculitis, mononeuritis múltiple, nódulos reumatoideos). Por su parte, la neutropenia está siempre presente por definición y respecto a la esplenomegalia, se encuentra presente en el 90% de los casos y como corolario, su ausencia no lo descarta. El diagnóstico de este síndrome es clínico y debería consultarse a un hematólogo para descartar la leucemia de linfocitos granulares grandes a través de un estudio inmunofenotípico y eventualmente una punción aspiración de médula ósea si existían dudas sobre esta diagnóstico.
En relación al tratamiento, cabe señalar que no siempre está indicado aunque el diagnóstico de síndrome de Felty puede condicionar la elección de la medicación. La indicación más importante esta dada por la presencia de infecciones graves y/o recurrentes. En el caso de nuestra paciente, se encontraba con certolizumab, una droga biológica que actúa como anti TNF. Justamente este tipo de medicaciones no se deberían utilizar en el síndrome de Felty ya que no son efectivos. De esta forma, si bien no presentó formas graves o infecciones recurrentes, en este caso se podría optar por otros fármacos modificadores (biológicos o no biológicos) para el manejo.
Puntos claves de este caso:
- La presencia de neutropenia no está invariablemente relacionada con un riesgo alto de infecciones y la contextualización del caso es perentoria.
- El recuento de neutrófilos en el hemograma solo representa el 3% del total de neutrófilos en el cuerpo.
- En un paciente con artritis reumatoidea con neutropenia, especialmente pero, no necesariamente con esplenomegalia, pensar en el síndrome de Felty y en la leucemia de linfocitos granulares grandes.
- Los anti TNF no son útiles en el síndrome de Felty.