Diciembre 2022
Revisamos las novedades del Centro de Información de Medicamentos de la Fundación FEMEBA y seleccionamos la siguiente:
Un ensayo clínico con más de 13.000 pacientes hipertensos comparó durante 2.4 años una dosis de 25 a 50 mg de hidroclorotiazida con 12.5 a 25 mg de clortalidona, sin encontrar diferencias en los desenlaces cardiovasculares. New England Journal of Medicine, 14 de diciembre de 2022..
Ishani A, Cushman WC, Leatherman SM, et al., for the Diuretic Comparison Project Writing Group. Chlorthalidone vs. Hydrochlorothiazide for Hypertension–Cardiovascular Events. N Engl J Med December 14, 2022. DOI: 10.1056/NEJMoa2212270
Disponible en: https://bit.ly/3j6FekA
Resumen
Antecedentes: no está claro si la clortalidona es superior a la hidroclorotiazida (HCTZ) para prevenir eventos cardiovasculares adversos importantes en pacientes con hipertensión.
Métodos: en un ensayo pragmático, asignamos al azar a adultos de 65 años o más que eran pacientes del sistema de salud del Departamento de Asuntos de Veteranos y habían estado recibiendo HCTZ en una dosis diaria de 25 o 50 mg para continuar la terapia con HCTZ o cambiar a clortalidona a una dosis diaria de 12.5 o 25 mg. El resultado primario fue un compuesto de infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca que resultó en hospitalización, revascularización coronaria urgente por angina inestable y muerte no relacionada con el cáncer. También se evaluó la seguridad.
Resultados: un total de 13.523 pacientes fueron aleatorizados. La edad media fue de 72 años. Al inicio, se había prescrito HCTZ a una dosis de 25 mg por día en 12.781 pacientes (94.5%). La presión arterial sistólica inicial media en cada grupo fue de 139 mm Hg. En una mediana de seguimiento de 2.4 años, hubo poca diferencia en la aparición de eventos de resultado primario entre el grupo de clortalidona (702 pacientes [10.4 %]) y el grupo de HCTZ (675 pacientes [10.0 %]) (razón de riesgo, 1.04; intervalo de confianza del 95% 0.94 a 1.16; P = 0.45). No hubo diferencias entre los grupos en la aparición de cualquiera de los componentes del resultado primario. La incidencia de hipopotasemia fue mayor en el grupo de clortalidona que en el grupo de HCTZ (6.0 % frente a 4.4 %, P<0.001).
Conclusiones: en este gran ensayo pragmático de diuréticos tiazídicos en dosis comúnmente utilizadas en la práctica clínica, los pacientes que recibieron clortalidona no tuvieron una menor incidencia de eventos cardiovasculares importantes o muertes no relacionadas con el cáncer que los pacientes que recibieron HCTZ. (Financiado por el Programa de Estudios Cooperativos de Asuntos de Veteranos; número de ClinicalTrials.gov, NCT02185417).
Comentario: ¿Todas los diuréticos tipo tiazida y similares son iguales?
Aunque en el habla cotidiana los llamamos “tiazidas” a secas, el libro de farmacología divide a los “inhibidores del simporte de Na+ y Cl– en el tubo contorneado distal” entre los “diuréticos tiazídicos” (derivados de la benzotiadiazina, como hidroclorotiazida) y los “semejantes a la tiazida” (con estructura química diferente, como clortalidona, indapamida y metolazona).1
Su indicación más extendida es la hipertensión arterial, en cuyas guías de práctica clínica figuran como una de las alternativas para la primera línea de tratamiento, así como un integrante fundamental en los esquemas combinados. En los ensayos clínicos pivotales mostraron su superioridad frente a placebo y también su equivalencia -y a veces superioridad- frente a antihipertensivos de otras clases farmacológicas. Pero queda una pregunta sin contestar: ¿cómo se comparan entre sí? ¿Es la clortalidona superior a la HCTZ?
Citando metanálisis de los ensayos clínicos relevantes2, el texto de Goodman & Gilman lo plantea así1:
…existe una fuerte evidencia de que la clortalidona y otros diuréticos similares a la tiazida, como la indapamida, reducen la presión arterial y los eventos cardiovasculares en pacientes hipertensos más que la hidroclorotiazida Esto probablemente se deba a la mayor vida media de los diuréticos similares a la tiazida en comparación con la hidroclorotiazida, lo que da como resultado un mejor control de la presión arterial en 24 h por la clortalidona.
La Guía de práctica clínica estadounidense de 20173 señala que la mayoría de los ensayos clínicos y de los metaanálisis que comparan agentes de primera línea “…han sugerido que los diuréticos, especialmente el agente de tipo tiazídico de acción prolongada clortalidona, pueden proporcionar una opción óptima para el primer paso de terapia farmacológica de la hipertensión”. Por su parte, la Guía Nacional de Hipertensión de 20194 menciona como alternativas posibles a HCTZ, clortalidona e indapamida.
El ensayo que hoy presentamos intenta contestar si la clortalidona es realmente más efectiva que la HCTZ como antihipertensivo de primera línea. Se tomaron pacientes hipertensos que ya estaban bajo tratamiento con HCTZ (25 o 50 mg/día) y se los asignó en forma aleatoria a continuar con el mismo o reemplazarlo por clortalidona (12.5 o 25 mg/día). Al cabo de 2.4 años de seguimiento, no hubo diferencias significativas entre los grupos en el desenlace primario compuesto (infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca que resultó en hospitalización, revascularización coronaria urgente por angina inestable y muerte no relacionada con el cáncer), ni en ninguno de sus componentes por separado.
¿Las dosis utilizadas para comparar los diuréticos fueron equivalentes, o la de clortalidona fue inapropiadamente más baja? La respuesta viene de revisar el diseño de los ensayos clínicos principales de estas drogas en los pacientes hipertensos: se usaron 12,5-25 mg de clortalidona en los estudios SHEP y ALLHAT, y una dosis de 25 o 50 mg de HCTZ en los estudios EWPHBP y MRC II (donde la HCTZ estuvo asociada a triamtireno y amilorida, respectivamente, como ahorrador de potasio)2. Por lo tanto, las dosis de los fármacos elegidas para este nuevo ensayo clínico corresponden a aquellas con las que han demostrado previamente eficacia para el tratamiento de la hipertensión. La mayor frecuencia de hipopotasemia observada en el grupo de clortalidona también sugiere que el efecto diurético de esta última no fue inferior.
¿Queda zanjada la discusión sobre la superioridad o no de la clortalidona con este ensayo clínico? Aunque siempre resulta aventurado declarar como definitivo el resultado de un único estudio, si se tiene en cuenta que por primera vez se comparan los dos diuréticos “cabeza a cabeza” y en gran escala, la fuerza de sus hallazgos permite cuestionar las conclusiones previas sobre las ventajas de la clortalidona sobre la HCTZ, obtenidas por comparaciones indirectas entre fármacos que no se habían enfrentado nunca en un gran ensayo clínico.
La conclusión para el médico práctico podría ser: en el tratamiento de la hipertensión puede utilizarse tanto clortalidona como HCTZ, teniendo en cuenta las dosis utilizadas en este estudio. Estas coinciden con las recomendadas en la Guía Nacional: para clortalidona las dosis baja, media y alta son 6.25,12.5 y 25 mg, respectivamente, y para HCTZ, 12.5, 25 y 50 mg.
Para concluir, destaquemos el valor de este tipo de ensayos clínicos pragmáticos, financiados con fondos públicos, que plantean comparaciones clínicamente relevantes entre fármacos con larga experiencia de uso y que ya están fuera de la protección de la patente. Estas investigaciones permiten responder preguntas puntuales que tienen un gran impacto en la práctica asistencial. Por el contrario, la mayor parte de la investigación financiada por la industria apunta a demostrar la eficacia contra placebo de un fármaco nuevo (bajo patente y predeciblemente más caro), sin compararlo con las terapias existentes, lo que no permite establecer si realmente representa un avance para los pacientes y, en consecuencia, cuál su lugar en la terapéutica de la patología en cuestión.
Referencias
- Jackson EK. Fármacos que afectan la función excretora renal. En: Brunton LL, Hilal-Dandan R, Knollmann BC, editores. Goodman & Gilman’s: Las bases farmacológicas de la terapéutica. 13º ed. México: McGraw-Hill Interamericana; 2018. p. 445-470.
- Olde Engberink RHG, Frenkel WJ, van den Bogaard B, Brewster LM, Vogt L, van den Born BJH. Effects of Thiazide-Type and Thiazide-Like Diuretics on Cardiovascular Events and Mortality. Hypertension 2015;65(5):1033-40.
- Whelton PK, Carey RM, Aronow WS, Casey DE, Collins KJ, Dennison HC, et al. 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults. J Am Coll Cardiol 2018;71(19):e127-248.
- Ministerio de Salud de la Nación. Guía de Práctica Clínica Nacional de Hipertensión Arterial. 2019 [Internet]. [citado 20 de diciembre de 2021]. Disponible en: https://bancos.salud.gob.ar/recurso/guia-de-practica-clinica-nacional-de-hipertension-arterial