Octubre 2022
Revisamos las novedades del Centro de Información de Medicamentos de la Fundación FEMEBA y seleccionamos la siguiente:
El estudio GRADE comparó el desempeño de cuatro hipoglucemiantes como segundo fármaco agregado a la metformina en la diabetes tipo 2: glimepirida, sitagliptina, liraglutida e insulina glargina. Se analizó la eficacia para el control glucémico pero también sobre las complicaciones micro y macrovasculares. El resultado es de lectura y debate imprescindible para quienes asistimos a estos pacientes.
The GRADE Study Research Group. Glycemia Reduction in Type 2 Diabetes — Glycemic Outcomes. N Engl J Med 2022; 387:1063-1074. DOI: 10.1056/NEJMoa2200433
Disponible en: https://bit.ly/3dGOkSG
The GRADE Study Research Group. Glycemia Reduction in Type 2 Diabetes — Microvascular and Cardiovascular Outcomes. N Engl J Med 2022; 387:1075-1088. DOI: 10.1056/NEJMoa2200436
Disponible en: https://bit.ly/3Cd2RPG
1) Estudio GRADE: resultados en el control de la glucemia
Antecedentes: no está bien establecida la efectividad comparativa de los medicamentos hipoglucemiantes asociados a metformina para mantener los niveles de hemoglobina glicosilada objetivo en personas con diabetes tipo 2.
Métodos: en este ensayo en el que participaron pacientes con diabetes tipo 2 de menos de 10 años de duración que recibían metformina y tenían niveles de hemoglobina glicosilada de 6,8 a 8,5 %, comparamos la eficacia de cuatro medicamentos hipoglucemiantes de uso común. Asignamos aleatoriamente a los participantes para que recibieran insulina glargina U-100 (en adelante, glargina), la sulfonilurea glimepirida, el agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón liraglutida o sitagliptina, un inhibidor de la dipeptidil peptidasa 4. El resultado metabólico primario fue un nivel de hemoglobina glicosilada, medido trimestralmente, del 7,0 % o superior que se confirmó posteriormente, y el resultado metabólico secundario fue un nivel de hemoglobina glicosilada confirmado superior al 7,5 %.
Resultados: un total de 5047 participantes (19,8 % negros y 18,6 % hispanos o latinos) que habían recibido metformina para la diabetes tipo 2 fueron seguidos durante una media de 5,0 años. La incidencia acumulada de un nivel de hemoglobina glicosilada de 7,0 % o más (el resultado metabólico primario) difirió significativamente entre los cuatro grupos (P<0,001 para una prueba global de diferencias entre grupos); las tasas con glargina (26,5 por 100 años-participante) y liraglutida (26,1) fueron similares y más bajas que las de glimepirida (30,4) y sitagliptina (38,1). Las diferencias entre los grupos con respecto a un nivel de hemoglobina glicosilada superior al 7,5% (el resultado secundario) fueron paralelas a las del resultado primario.
Desenlaces primario (HbA1c ≥7%) y secundario (HbA1c > 7,5%) de control glucémico, según el tratamiento asignado (ver descripción en el texto). De: N Engl J Med 2022; 387:1063-1074. DOI: 10.1056/NEJMoa2200433
No hubo diferencias materiales con respecto al resultado primario entre los subgrupos preespecificados definidos según el sexo, la edad, la raza o el grupo étnico; sin embargo, entre los participantes con niveles de hemoglobina glicosilada inicial más altos, pareció haber un beneficio aún mayor con glargina, liraglutida y glimepirida que con sitagliptina. La hipoglucemia grave fue rara pero significativamente más frecuente con glimepirida (en el 2,2 % de los participantes) que con glargina (1,3 %), liraglutida (1,0 %) o sitagliptina (0,7 %). Los participantes que recibieron liraglutida informaron efectos secundarios gastrointestinales más frecuentes y perdieron más peso que los de los otros grupos de tratamiento.
Conclusiones: los cuatro medicamentos, cuando se agregaron a la metformina, redujeron los niveles de hemoglobina glicosilada. Sin embargo, la glargina y la liraglutida fueron significativa, aunque modestamente, más efectivas para lograr y mantener los niveles de hemoglobina glicosilada deseados. (Financiado por el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales y otros; número de ClinicalTrials.gov, NCT01794143).
Comentario: el control glucémico en la diabetes tipo 2 empeora con el paso del tiempo
Las curvas de evolución del promedio de HbA1c en el estudio GRADE son notablemente similares a las de los otros dos grandes estudios que compararon clases farmacológicas en diabetes tipo 2: el UKPDS y el ADOPT.
Más allá de las diferencias en los pacientes tratados y en los fármacos empleados, en los tres estudios se repite un patrón similar: un descenso inicial de la HbA1c con el tratamiento, seguido de un progresivo aumento de los valores con el paso de los años, para todas las clases de hipoglucemiantes. Y esto ocurre en un entorno de investigación, en el que podemos presumir que los cuidados son más intensos y expertos que en nuestra práctica cotidiana. En conclusión: en el seguimiento del paciente con diabetes tipo 2 podemos esperar un aumento gradual de la HbA1c, incluso con los cuidados óptimos, que requerirá intensificación del tratamiento y el eventual uso de insulina.
2) Estudio GRADE: resultados micro y macrovasculares
Antecedentes: faltan datos sobre la efectividad comparativa de los medicamentos hipoglucemiantes de uso común, cuando se agregan a la metformina, con respecto a los resultados de enfermedades microvasculares y cardiovasculares en personas con diabetes tipo 2.
Métodos: evaluamos la efectividad comparativa de cuatro medicamentos hipoglucemiantes de uso común, agregados a la metformina, para lograr y mantener un nivel de hemoglobina glicosilada inferior al 7,0 % en participantes con diabetes tipo 2. Las terapias asignadas aleatoriamente fueron insulina glargina U-100 (en adelante, glargina), glimepirida, liraglutida y sitagliptina. Los resultados secundarios preespecificados con respecto a la enfermedad microvascular y cardiovascular incluyeron hipertensión y dislipidemia, un valor confirmado de albuminuria moderada o severamente aumentada, una tasa de filtración glomerular estimada de menos de 60 ml por minuto por 1,73 m2 de superficie corporal, neuropatía diabética periférica evaluada con el Instrumento Michigan de detección de neuropatía, eventos cardiovasculares (eventos cardiovasculares adversos mayores [MACE], hospitalización por insuficiencia cardíaca o un resultado agregado de cualquier evento cardiovascular) y muerte. Los cocientes de riesgos instantáneos se presentan con límites de confianza del 95 % que no están ajustados para comparaciones múltiples.
Resultados: durante una media de 5,0 años de seguimiento en 5047 participantes, no hubo diferencias materiales entre las intervenciones con respecto al desarrollo de hipertensión o dislipidemia o con respecto a los resultados microvasculares; la tasa global media (es decir, eventos por 100 años-participante) de aumento moderado de los niveles de albuminuria fue de 2,6, de niveles de albuminuria gravemente aumentados de 1,1, de insuficiencia renal de 2,9 y de neuropatía periférica diabética de 16,7. Los grupos de tratamiento no difirieron con respecto a MACE (tasa general 1,0), hospitalización por insuficiencia cardíaca (0,4), muerte por causas cardiovasculares (0,3) o todas las muertes (0,6). Hubo pequeñas diferencias con respecto a las tasas de cualquier enfermedad cardiovascular, con 1,9, 1,9, 1,4 y 2,0 en los grupos de glargina, glimepirida, liraglutida y sitagliptina, respectivamente. Cuando se comparó un tratamiento con los resultados combinados de los otros tres tratamientos, los cocientes de riesgos instantáneos para cualquier enfermedad cardiovascular fueron 1,1 (intervalo de confianza [IC] del 95 %, 0,9 a 1,3) en el grupo de glargina, 1,1 (IC del 95 %, 0,9 a 1,4) en el grupo de glimepirida, 0,7 (IC del 95 %, 0,6 a 0,9) en el grupo de liraglutida y 1,2 (IC del 95 %, 1,0 a 1,5) en el grupo de sitagliptina.
Conclusiones: en los participantes con diabetes tipo 2, las incidencias de complicaciones microvasculares y muerte no fueron significativamente diferentes entre los cuatro grupos de tratamiento. Los hallazgos indicaron posibles diferencias entre los grupos en la incidencia de cualquier enfermedad cardiovascular. (Financiado por el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales y otros; número de ClinicalTrials.gov, NCT01794143).
Comentario: incidencia de las complicaciones de la diabetes tipo 2 en pacientes con riesgo moderado
Al ingresar al estudio GRADE, los pacientes tenían una edad promedio de 57 años y 4 años desde el diagnóstico de la diabetes tipo 2. Aunque el 96% y el 77% ya tenían dislipemia e hipertensión arterial, respectivamente, sólo el 6,4% había padecido previamente un evento coronario o cerebrovascular. El riesgo de desarrollar un evento cardiovascular principal (MACE) durante el estudio fue de 1% anual, es decir, alrededor de 10% a 10 años.
Esta población de pacientes diabéticos es sustancialmente distinta de aquellas de alto riesgo cardiovascular en las que se estudiaron los efectos cardiovasculares de los inhibidores de DPP4, agonistas de los receptores de GLP1 (arGLP1) e inhibidores de SGLT2 (iSGLT2). Como la FDA exigió desde 2008 que los nuevos hipoglucemiantes demostraran seguridad cardiovascular (CV), se diseñaron ensayos clínicos que estudiaron poblaciones con 30 a 40% de riesgo CV a 10 años y los siguieron por alrededor de 1 a 3 años, con el fin de lograr suficientes eventos cardiovasculares en poco tiempo. De modo que los beneficios cardíacos y renales que se encontraron para algunos de los fármacos estudiados (de las clases arGLP1 e iSLGT2) se dieron en este contexto de riesgo CV muy elevado. Se plantea entonces el interrogante por la aplicabilidad de estos hallazgos cuando el riesgo CV del paciente con diabetes tipo 2 es bajo o moderado.
Volvamos ahora al GRADE y al gráfico previo. Observemos que, para los cuatros desenlaces presentados, las curvas de incidencia acumulada crecen lentamente a lo largo de los años, como lo muestran los gráficos externos, con escala de 0% a 100%. Recién se observa alguna diferencia entre los fármacos cuando se trazan los gráficos internos, con una escala ampliada para mostrar mayor detalle. De los 4 medicamentos estudiados, el único que destaca por sus mejores resultados es la liraglutida, que alcanza significación en el desenlace compuesto de “cualquier enfermedad cardiovascular” (MACE + internación por insuficiencia cardíaca + angina inestable + revascularización en cualquier lecho arterial) con un valor absoluto de la diferencia de 0.5 a 0.6 eventos menos cada 100 pacientes-año en comparación con las otras alternativas. Liraglutida también mostró una tendencia favorable en los desenlaces de internación por insuficiencia cardíaca y muerte de causa CV.
En cuanto a las complicaciones microvasculares, no hubo diferencias significativas entre las 4 terapias que se compararon. La probabilidad de desarrollar un evento cada 100 personas-año de seguimiento fue de 2.6 para la microalbuminuria, 1.1 para la proteinuria clínica, 2.9 para el descenso del filtrado glomerular por debajo de 60 ml/min/1.73 m2 y un sorprendente 16.7 para la neuropatía diabética. Respecto a este último valor, el 55% de los que no tenían neuropatía en el inicio del estudio la desarrollaron en los 5 años de seguimiento promedio. No se informan resultados sobre retinopatía.
En conclusión: en esta población de pacientes con 4 años de evolución de su diabetes y una HbA1c basal de 7.5 %, el riesgo de presentar complicaciones micro y macrovasculares en los primeros 5 años de seguimiento es relativamente bajo, con la notable excepción de la neuropatía diabética. La elección del fármaco no modifica mayormente el resultado, aunque la liraglutida redujo los desenlaces macrovasculares en comparación con las otras tres opciones. Dado el alto costo de los arGLP1 y la necesidad de administración parenteral, esta modesta ventaja tendría su mejor aplicación cuando el riesgo cardiovascular es elevado, lo que coincide con las recomendaciones de las guías de práctica clínica más recientes.