La revisión de los resultados de un ensayo clínico de evolocumab muestra cambios en los resultados de mortalidad y cuestiona sus conclusiones originales
Febrero 2023
Revisamos las novedades del Centro de Información de Medicamentos de la Fundación FEMEBA y seleccionamos la siguiente:
A partir de algunas inconsistencias en los datos de mortalidad del estudio FOURIER se realizó una cuidadosa revisión del Clinical Study Report (CSR), el extenso informe que presenta el fabricante a las autoridades regulatorias. El incremento no significativo de la mortalidad cardiovascular observado en el momento de la terminación anticipada del ensayo (HR: 1.05; IC95%: 0.88–1.25) aumentó con la readjudicación (RR 1.20; IC95%: 0.95-1.51), aunque sin alcanzar significación estadística. Mientras no se concrete una restauración completa de los datos del estudio, los médicos deberían mostrarse escépticos sobre el empleo del fármaco.
Erviti J, Wright J, Bassett K, Ben-Eltriki M, Jauca C, Saiz LC, Leache L, Gutiérrez-Valencia M, Perry TL. Restoring mortality data in the FOURIER cardiovascular outcomes trial of evolocumab in patients with cardiovascular disease: a reanalysis based on regulatory data. BMJ Open. 2022 Dec 30;12(12):e060172. doi: 10.1136/bmjopen-2021-060172. P
Disponible en: https://bit.ly/3X3zQ03
Resumen del artículo
Objetivo: el ensayo FOURIER mostró un beneficio del inhibidor de PCSK9 evolocumab sobre el placebo con respecto a los resultados cardiovasculares en pacientes con enfermedad cardiovascular previa. Sin embargo, observamos algunas inconsistencias entre la información del Informe del estudio clínico (CSR) y la de la publicación de resultados del ensayo primario de 2017. Nuestro objetivo fue restaurar los datos de mortalidad en el ensayo FOURIER en base a la información contenida en las descripciones de muerte en el CSR.
Métodos: los datos de mortalidad en la publicación primaria de los resultados se compararon con los del CSR. En casos de discrepancia entre las fuentes, un comité independiente readjudicó en forma ciega y restableció la causa de la muerte de acuerdo con la información de las narrativas de CSR.
Resultados: para 360/870 defunciones (41,4%), la causa de muerte adjudicada por el comité de eventos clínicos FOURIER difería de la declarada por el investigador clínico local. Al comparar la información del CSR con la publicación de resultados primarios de 2017, encontramos 11 muertes más por infarto de miocardio en el grupo de evolocumab (36 frente a 25) y 3 muertes menos en el grupo de placebo (27 frente a 30, respectivamente). En el CSR, el número de muertes por insuficiencia cardíaca en el grupo de evolocumab fue casi el doble que en el grupo de placebo (31 frente a 16). Si bien las muertes cardíacas y vasculares no se evaluaron como resultados separados en el análisis del ensayo original, después de la readjudicación, notamos que las muertes cardíacas fueron numéricamente, pero no significativamente, más altas en el grupo de evolocumab (113) que en el grupo de placebo (88; relativo riesgo (RR) 1,28, IC 95% 0,97 a 1,69, p=0,078), mientras que las muertes vasculares no cardíacas fueron similares entre los grupos (37 en cada uno; RR 1,00, IC del 95%: 0,63 a 1,58, p = 0,999). El HR informado para la mortalidad cardiovascular en el análisis del ensayo original fue de 1,05 (IC del 95%: 0,88 a 1,25); después de la readjudicación, encontramos un aumento relativo mayor (aunque todavía no significativo) de la mortalidad cardiovascular en el grupo de tratamiento con evolocumab (RR 1,20, IC del 95%: 0,95 a 1,51, p = 0,13).
Conclusión: después de la readjudicación, las muertes de origen cardíaco fueron numéricamente más altas en el grupo de evolocumab que en el grupo de placebo en el ensayo FOURIER, lo que sugiere un posible daño cardíaco. En el momento de la terminación anticipada del ensayo, se observó un riesgo no significativamente mayor de mortalidad cardiovascular con evolocumab, que fue numéricamente mayor en nuestra readjudicación. Se requiere una restauración completa de los datos del ensayo FOURIER. Mientras tanto, los médicos deben mostrarse escépticos acerca de la prescripción de evolocumab para pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida.
Comentario:
Este artículo plantea varios aspectos importantes de la investigación clínica actual, incluyendo la definición de variables compuestas como desenlaces primarios, la atribución de la causa de muerte, el funcionamiento de los comités de adjudicación de desenlaces y la necesidad de transparencia para un examen externo de los datos de las investigaciones. Pero antes de comentarlos haremos un repaso más detallado del estudio original.
El evolocumab fue aprobado en 2015 en base a la reducción del colesterol LDL (C-LDL), sin haber demostrado aun beneficio sobre desenlaces cardiovasculares (CV) o mortalidad. El ensayo FOURIER1 publicado en 2017 aleatorizó 27 564 pacientes con enfermedad CV previa y C-LDL ≥ 70 mg/dL bajo estatinas a recibir evolocumab o placebo subcutáneo. El desenlace primario fue un compuesto de: muerte CV, infarto de miocardio (IM), accidente cerebrovascular (ACV), internación por angina inestable o revascularización coronaria.
El estudio se detuvo en forma prematura por beneficio cuando la mediana de seguimiento alcanzó los 2.2 años (de los 4.7 años originalmente planeados). El desenlace primario se alcanzó en el 9.8% del grupo evolocumab frente a 11.3 % del placebo, HR 0.85 (IC95 %, 0.79 a 0.92). Analizando por separado los componentes del resultado compuesto se observó que el número observado de muertes y de muertes CV fue mayor en el grupo de evolocumab (con una diferencia no significativa), las tasas de internación por angina inestable fueron similares y se halló una reducción significativa en la incidencia de IM, ACV y revascularización coronaria.
Explorando la ausencia de beneficio en mortalidad CV, llamaba la atención que sólo el 26.9% de las muertes CV se atribuían a IM o ACV, mientras que el 73.1 % restante correspondía a la categoría “otras muertes CV”. Aunque las muertes por insuficiencia cardíaca (IC) no estaban desagregadas, el desenlace de “muerte o internación por IC” no mostraba diferencias entre los grupos.
Este fue el punto de partida para la intervención de la iniciativa RIAT (por Restoring Invisible and Abandoned Trials), un grupo internacional que busca abordar el sesgo en los informes de investigación, para brindar información más precisa a los pacientes y otros tomadores de decisiones de atención médica. Solicitaron a las autoridades sanitarias de Canadá, la Unión Europea y los Estados Unidos el acceso a toda la documentación sobre los ensayos clínicos que presentan los productores del fármaco ante la autoridad regulatoria, el denominado CSR (por Clinical Study Report). Las dos primeras agencias accedieron a brindar más de 25.000 páginas de documentación sobre el FOURIER, pero no pudo obtenerse el material de la FDA.
Llamó la atención que el CSR del estudio solo contara con información detallada del participante para los casos de defunciones y para los eventos adversos graves pero no mortales clasificados como desenlaces de “seguridad”; por el contrario, no traía información detallada sobre los resultados CV no fatales incluidos en el desenlace primario. Por este motivo, solo se pudo restaurar el resultado de mortalidad, pero no la totalidad de eventos del desenlace primario.
En los registros de los casos fatales se incluía la causa de muerte adjudicada inicialmente por el investigador y la revisión efectuada por un comité centralizado de adjudicación de desenlaces. Así pudo evaluarse la diferencia entre ambas instancias en el estudio original: en 360 de las 870 muertes (41.4%) la causa de muerte adjudicada por el comité central era diferente a la declarada por el investigador local. Más aún, cuando los investigadores de RIAT reprodujeron la evaluación de causa de muerte utilizando un procedimiento ciego y los mismos criterios del estudio original, los resultados difirieron de los publicados por los autores:
Lo más llamativo es que se re-adjudicaron muchas muertes clasificadas como “de causa CV” en la publicación original (por lo general muertes súbitas) como “muertes de causa indeterminada” (como comentario importante, no se realizaron autopsias en el estudio). El nuevo cómputo de las muertes CV muestra un exceso del 20% en el grupo evolocumab, que no llega a ser estadísticamente significativo (p = 0.13).
En resumen: la revisión de la información del CSR llevó a reclasificar muchas muertes CV como de causa indeterminada y destacó aún más el exceso absoluto y relativo de muertes CV en el grupo de evolocumab. Si no se hubiera suspendido tempranamente el ensayo, quizás este dato hubiera alcanzado significación estadística.
Dado que la mortalidad CV fue el único componente del desenlace primario analizado, los autores de la readjudicación proponen suspender las conclusiones sobre el efecto del evolocumab (y por lo tanto, su indicación), hasta que pueda reconstruirse el total de la información implicada.
El artículo finaliza con un llamado a la transparencia de los datos de investigación, abogando por la disponibilidad pública de la información de los ensayos clínicos de tal modo que puedan confirmarse -y eventualmente ampliarse- los análisis originales.
- Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al., for the FOURIER Steering Committee and Investigators. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med 2017, 376: 1713-1722. DOI: 10.1056/NEJMoa1615664