Dr. Gustavo Freier (Sanatorio San Carlos), Dr. Agustín Dal Verme (Hospital Zonal de Esquel) Dra. Julia Muzio (Intecnus) Dra. Camila Domizi (Sanatorio San Carlos) Dra. Carla de Oliveira (Sanatorio San Carlos) Dr. Adriano Fabricotti (Sanatorio San Carlos) Dr. Abel G. Ojeda (HIBA) Dra. Paula Caruso (Hospital Fernandez CABA)
Una mujer de 28 años consulta en un consultorio de Neurología de forma ambulatoria, por presentar en los últimos 2 años episodios de destellos que inicialmente ocurrían una vez por semana de 15 a 30 minutos de duración sin poder identificar disparadores. Los síntomas que experimentaba durante los episodios eran palpitaciones, aturdimiento, hiperhidrosis, irritabilidad, debilidad generalizada, disociación con dificultad para entender y hablar.
No presentaba alteraciones motoras.
Inicialmente estos episodios se calmaban ante la ingesta de comidas; sin embargo, esto se volvió menos constante a lo largo del tiempo y comenzaron a ser más severos y frecuentes, presentando 2 episodios por semana, situación que le impide su capacidad para trabajar.
No tiene antecedentes médicos de importancia y no toma ninguna medicación, tampoco tiene antecedentes familiares relevantes, fuma 5 cigarrillos por día, toma 3 o 4 tragos de alcohol por semana y no consume drogas. Fue tratada empíricamente como trastorno generalizado de ansiedad y ataques de pánico con mala respuesta clínica a la desvenlafaxina y alprazolam. Pensando en epilepsia fue derivada a nuestra Institución para una evaluación neurológica.
Presentaba una tensión arterial 104/64 mm hg, frecuencia cardiaca de 77 x’ y un IMC 26.5 kg/m2. Su apariencia física era de una persona calma y en buen estado general.
El examen de la cabeza y el cuello era de una mujer normocefálica sin adenomegalias.
El examen cardiovascular presentaba un ritmo sinusal, ruidos cardiacos normales sin soplos ni frote, con buena entrada de aire en ambas playas pulmonares sin rales agregados, no presentaba edemas. El abdomen era blando, depresible e indoloro, no se palpaban adenomegalias. El examen neurológico era normal, la fuerza muscular estaba conservada, y los reflejos osteotendinosos vivos y simétricos en todo el cuerpo.
Estudios complementarios:
| Hemoglobina Recuento de glóbulos blancos. Recuento de plaquetas | 12,5 9.300 263.000 |
| Uremia Na/K Cloro Hco3 Calcemia Anión Gap | 11 142/5.0 105 26 9.6 11 |
| Bilirrubina Total Asa/Alat FAL TSH | 0.2 21/17 62 1.66 |
Electroencefalograma basal, dentro de limites normales.
Resonancia magnética cerebral normal.
Ingreso a la Unidad de Monitoreo de Epilepsia con monitoreo de electroencefalograma continuo.
En la primera noche de internación presento uno de sus episodios registrándose en el EEG actividad de ondas lentas difusas sin patrón de epilepsia. Por protocolo se repitió un panel metabólico de laboratorio con todos los valores dentro de limites normales excepto una glucemia de 32 mg/dL. Se administró dextrosa endovenosa y los síntomas se resolvieron.
Ante esta situación nos preguntamos cuales son los criterios para confirmar el diagnostico de hipoglucemia:
- Síntomas compatibles con hipoglucemia y baja concentración de glucosa por sangre capilar.
- Síntomas compatibles con hipoglucemia y resolución de los síntomas al ingerir glucosa.
- Síntomas compatibles con hipoglucemia, niveles bajos de glucosa en plasma y resolución de los síntomas después de la corrección de los niveles de glucosa en plasma.
- Concentración plasmática de glucosa menor de 70 mg/dL por más de 5 minutos después de un monitoreo continuo de glucosa.
- Concentración plasmática de glucosa menor de 70 mg/dL por más de 5 minutos después de un monitoreo continuo de glucosa, confirmado por la determinación de glucosa en plasma.
La hipoglucemia se caracteriza por síntomas autonómicos y neuroglucopénicos, pero estos últimos son específicos para patologías que producen hipoglucemia. Los síntomas autonómicos son el temblor, transpiración, parestesias y palpitaciones mientras que los neuroglucopénicos incluyen la alteración de la conciencia, debilidad y somnolencia. Aunque los síntomas están relacionados con los niveles de glucemia estos pueden variar entre las diferentes personas y generalmente ocurren cuando los niveles están por debajo de 55 mg/dL. Los niveles de glucosa monitoreados por sangre capilar no son lo suficientemente seguros para confirmar el diagnóstico. La resolución de los síntomas después de la ingestión de glucosa tampoco confirma el diagnostico. La presencia de la triada de Wipphle, que incluye bajos niveles de glucemia, síntomas de hipoglucemia y la desaparición de los mismos después de la corrección de los niveles de glucosa en plasma, son los criterios utilizados para confirmar los trastornos hipoglucémicos en los adultos. Si bien los el punto de corte inferior de los valores de normales de glucemia es 70 mg/dL, frecuentemente las personas sanas pueden tener valores mas bajos sin presentar alteraciones del estado de conciencia.
El monitoreo continuo de glucosa con valores bajos de glucosa es inseguro y no debe ser utilizado para confirmar alteraciones de glucemia.
En nuestro caso la paciente tenia niveles bajos de glucemia con síntomas neuroglucopénicos que respondieron a la normalización de los valores de glucemia por lo cual presenta los tres criterios de la Triada de Whipple confirmando la presencia de hipoglucemia.
Consultamos al Servicio de Endocrinología quienes nos recomiendan internación para una supervisión durante 72 hs de ayuno y asi poder registrar otro evento para continuar con más estudios.
Después de 40 hs de ayuno presento otro episodio de síntomas neuroglucopénicos con los siguientes resultados de laboratorio: Glucemia 28 mg/dL, Insulinemia 56,3 mcUI/ml (<17 en ayunas), Péptido C 4.3 ng/mL (0.5-2.0 en ayunas) Proinsulina 51 pmol/L (<22 en ayunas) y Beta Hidroxibutirato 0,1 mmol/L (mayor 6-7,5 en ayunas). Un test en sangre para rastreo de drogas que producen hipoglucemia fue negativo al igual que los autoanticuerpos para insulina.
Después de la administración de 1 mg de Glucagón en bolo endovenoso los niveles de glucemia fueron 42 mg/dL a los 10 minutos, 81 mg/dL a los 20 minutos y 50 mg/dL a los 30 minutos.
Después de estos resultados nos planteamos cual sería la causa más probable de su hipoglucemia:
- Uso compulsivo de insulina.
- Insulinoma.
- Abuso de alcohol.
- Abuso de sulfonilureas.
- Uso de quinina.
Mientras que el uso de insulina exógena puede variar la medición de sus niveles en sangre dependiendo del tipo de insulina utilizada, lo esperable que su administración suprima los niveles de Proinsulina y Peptido C, por lo tanto, descartamos esta opción como causa probable. En las personas previamente sanas, la causa mas frecuente de hipoglucemia es la hiperinsulinemia endógena secundaria a un insulinoma y la hipoglucemia facticia por el uso compulsivo de insulina exógena o secretagogos de insulina.
El insulinoma es un tumor neuroendocrino productor de insulina principalmente derivado de las células beta de los islotes pancreáticos asociado a niveles elevados de Proinsulina, Insulina y Péptido C con la consecuente hipoglucemia. Los valores bajos de Beta-Hidroxibutirato son consistente con el diagnostico de insulinoma representando la supresión de la cetogénesis en ayunas por la inapropiada circulación de insulina en sangre. Un aumento de más de 25 mg/dL de la glucemia después de la administración de glucagón nos confirma la circulación de insulina; después de un ayuno prolongado, las personas presentan una depleción del glucógeno hepático y no tendrían un aumento significativo de la glucemia después de la administración de glucagón.
La hipoglucemia también puede presentarse en el contexto de abuso de alcohol o en enfermedades crónicas. En estos escenarios la hipoglucemia no es mediada por insulina descartando esta posibilidad. Las sulfonilureas son secretagogos de insulina produciendo resultados similares al insulinoma, pero los test de rastreo de toxicología deberían ser positivos en el momento de la hipoglucemia.
La quinina está incluida entre los medicamentos que producen hipoglucemia, por eso es importante poner atención durante el interrogatorio de los pacientes en la detallada historia del uso de medicamentos.
Le brindamos toda la información a la paciente después de la confirmación de la hipoglucemia por hiperinsulinemia endógena y que el siguiente paso es detectar la fuente de producción. Planteamos y discutimos cual de los siguientes estudios seria el mas apropiado para confirmar el diagnostico de insulinoma.
- Estimulación con calcio por cateterismo arterial selectivo.
- Tomografía computada de abdomen.
- PET/TC con Galio Ga68 dotatato
- Ecografía endoscópica.
La estimulación con calcio por cateterismo arterial selectivo nos permite medir la insulina directamente en la vena hepática después de la inyección selectiva de gluconato de calcio en cada una de las arterias gastroduodenal, esplácnica y mesentérica superior. El fundamento de este estudio se basa en la estimulación de las células del insulinoma por el gluconato de calcio, fenómeno que no sucede las células beta normales. Un aumento de 19 veces o más de la concentración de insulina en relacion a su valor basal después de la estimulación especifica de cada arteria es diagnostica de insulinoma y nos permite localizar la región del páncreas de acuerdo a su irrigación.
Este un estudio especifico pero muy invasivo por lo cual no se considera de primera elección.
Los estudios de preferencia iniciales son la TC de abdomen y la ecografía transabdominal combinados tienen un índice de detección del 70%.
El PET/TC con galio Ga68 dotatato consiste en la administración de dotatato marcado con Ga68, este se une a los receptores de la somatostatina que están altamente expresados en los tumores neuroendocrinos. A pesar de tener un alto índice de detección de los insulinomas es un estudio demasiado costoso para considerarlo como primera elección.
La ecografía endoscópica es otra opción y se considera cuando los estudios de primera elección no son concluyentes. La sensibilidad para localizar insulinomas es del 75%.
Lo ideal es localizar el tumor antes de la cirugía, en este caso la TAC abdominal detecto un área de mayor intensidad mal definida en la cabeza del páncreas que no fue concluyente. La ecografía endoscópica también encontró un área indeterminada en la cabeza del páncreas y la estimulación con gluconato de calcio por arteriografía selectiva tampoco pudo determinar una región definida. Se realizó un PET/TC con Ga 68 dotatato el que mostró en la región medial de la cabeza de páncreas un aumento significativo de la captación que coincide con las imágenes vistas en la TAC abdominal y ecografía endoscópica.
En base a este hallazgo nos planteamos cual seria la mejor opción terapéutica:
- Tratamiento con ocreotide para reducir el riesgo de hipoglucemia severa.
- Radioterapia externa del páncreas.
- Ablación con etanol de la lesión pancreática.
- Enucleación de la lesión pancreática.
El ocreotide es un inhibidor de la secreción de insulina, siendo muy útil en aquellas personas que no se encuentran en condiciones quirúrgicas o en los que la cirugía a fracasado.
La radioterapia externa y la ablación con alcohol se reserva también para las personas que no son candidatos a la cirugía por sus comorbilidades o enfermedad avanzada.
El tratamiento de elección es la cirugía, de acuerdo a la localización del se puede realizar la enucleación del insulinoma, remoción de la cabeza del páncreas, pancreatectomía parcial o total, gastrectomía, duodenectomía y esplenectomía (procedimiento de Whipple).
En nuestro se le realizó una enucleación pancreática y el resultado de la anatomía patológica confirmo un tumor neuroendocrino bien diferenciado cuyos diámetros era de 1,0 x 0,8 x 0,6 cm.
Después de la cirugía la paciente experimento una resolución completa de los síntomas.
Se recomendó su seguimiento clinico con su Medico de Cabecera cada 6 a 12 meses para evaluar síntomas compatibles con insulinoma que en caso de no presentarlos no debe hacer otros estudios adicionales.
Conclusiones:
Los trastornos que generan hipoglucemia son poco frecuentes en las personas que no presentan diabetes y su diagnóstico se confirma por la presencia de la triada de Wipphle.
Un amplio rango de situaciones genera hipoglucemia en las personas sanas, dentro de las causas exógenas las mas frecuente es la hipoglucemia facticia y en las endógenas el aumento de la producción de insulina por un insulinoma o de etiología autoinmune por la producción de anticuerpos contra la insulina o los receptores de insulina. Es importante tener en cuenta que en las personas con By-pass gástrico pueden presentar una disfunción de las células beta con la consecuente hipoglucemia.
En los adultos con comorbilidades basales, déficits hormonales, fallos orgánicos, uso de medicamentos o alcohol también pueden presentar hipoglucemia.
Para su diagnostico es muy importante una detallada historia clínica y examen físicocon el propósito de iniciar una correcta evaluación diagnostica.
En nuestro caso la presencia del aumento de la Insulina endógena, proinsulina y péptido C con la evidencia de no presentar abuso de secretagogos de insulina nos confirma el diagnostico de Insulinoma.
Los tumores neuroendocrinos pancreáticos son raros con una incidencia anual de 1,8 casos cada millón de mujeres y 2.6 casos cada millón de hombres. El 22% son tumores funcionalmente activos de los cuales el 70% son insulinomas.
El 20% de los insulinomas no son diagnosticados inicialmente confundidos con alteraciones neurológicas o psiquiátricas. El 90% de los insulinomas son benignos y se presentan como tumores solitarios del páncreas. El 6% de los insulinomas se asocia a las Neoplasias Endocrinas Múltiples tipo 1 que es un síndrome raro asociado a tumores de paratiroides, hipófisis anterior y células de los islotes pancreáticos.
La prueba de ayuno de 72 hs es utilizada para provocar y registrar episodios de hipoglucemia en las personas con sospecha de insulinoma.
Los criterios para confirmar hiperinsulinemia endógena en las aquellas personas con hipoglucemia confirmada con valores menores a 55 mg/dL son:
- Insulina igual o mayor de 3 mcU/mL
- Peptido C igual o mayor a 0.6 ng/mL
- Proinsulina igual o mayor a 5 pmol/mL
- Beta Hidroxibutirato menor de 2,7 mmol/L. Nos sugiere insulina circulante con ausencia de cetogénesis.
- Aumento de 25 mg/dL de la glucemia después de la administración endovenosa de 1 mg de glucagón. Es considerado un marcador de insulina circulante en las personas sanas que no retienen glucógeno en el hígado durante un ayuno prolongado.
El diagnostico puede hacerse por TAC + Ecografía abdominal, Ecografía endoscópica, Estimulación con gluconato de calcio por arteriografía selectiva o PET/TC con Ga68 dotatato.
El tratamiento quirúrgico generalmente es curativo adicionalmente se puede realizar embolización y ablación química o por radiofrecuencia. El tratamiento médico, radioterapia y quimioterapia son reservados para los casos inoperables o con metástasis.
En nuestro caso la cirugía fue exitosa volviendo la señora a realizar una vida normal recuperando su calidad de vida.
Referencias:
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Kulke MH, Shah MH, Benson AB 3rd, et al; National Comprehensive Cancer Network. Neuroendocrine tumors,version 1.2015. J Natl Compr Canc Netw. 2015;13(1):78-108.