Revisamos las novedades del Centro de Información de Medicamentos de la Fundación FEMEBA y seleccionamos la siguiente:
Un editorial del JAMA aborda los resultados recientes en el campo de los anticuerpos monoclonales para el Alzheimer. Aunque lecanemab y donanemab mostraron una capacidad impresionante para eliminar el amiloide del cerebro, no está claro todavía si se trata de una hazaña científica extraordinaria o un resultado estadísticamente significativo pero mínimamente relevante desde el punto de vista clínico. Aquí presentamos fragmentos de este editorial y las referencias a los trabajos originales. JAMA, 17 de julio de 2023.
Widera EW, Brangman SA, Chin NA. Ushering in a New Era of Alzheimer Disease Therapy. JAMA July 17, 2023. [Internet] doi:10.1001/jama.2023.11701
Disponible en: https://n9.cl/ifjkm
En junio de 2021, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) otorgó la aprobación acelerada de aducanumab, un anticuerpo monoclonal contra el β-amiloide para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer temprana. La aprobación generó una reacción negativa significativa debido a la evidencia poco clara de la eficacia clínica del fármaco, el riesgo de efectos adversos graves, la ausencia de diversidad en las poblaciones del ensayo, los altos costos y un proceso de aprobación opaco que, según una investigación del Congreso, estuvo “plagado de irregularidades”.
Dos años después, rara vez se usa aducanumab. Muchas aseguradoras, incluidos los Centros de Servicios de Medicare y Medicaid, tienen una cobertura significativamente restringida, lo que limita no solo el entusiasmo que queda para recetar este medicamento, sino también cualquier impulso para desarrollar la infraestructura sustancial necesaria para su administración adecuada y segura. Sin embargo, es probable que las perspectivas de los anticuerpos amiloides mejoren en el futuro inmediato. En enero de 2023, la FDA otorgó una aprobación acelerada a otro anticuerpo amiloide, lecanemab, a lo que siguió la aprobación a través de la vía estándar en julio de 2023. Se anticipa que la FDA otorgará una aprobación estándar similar para un tercer anticuerpo, donanemab, basado en los hallazgos del estudio TRAILBLAZER-ALZ 2 publicados en este número de JAMA.
El estudio TRAILBLAZER-ALZ 2 de donanemab fue un ensayo doble ciego controlado con placebo de 18 meses de duración en personas con deterioro cognitivo leve (DCL) y demencia en etapa leve debido a la enfermedad de Alzheimer con evidencia de patología amiloide y tau en la tomografía por emisión de positrones (PET) exploraciones. A diferencia de las infusiones de lecanemab cada dos semanas, donanemab solo se administró cada 4 semanas, con un cambio planificado a placebo a las 24 semanas o 52 semanas si las tomografías PET mostraban suficiente eliminación de amiloide (que ocurrió en aproximadamente la mitad de los pacientes a los 12 meses). Esta es una diferencia bienvenida para los pacientes y los pagadores, ya que limita las cargas relacionadas con la infusión, así como los costos a más largo plazo, con la advertencia de que aún no está claro si se necesitarán futuras dosis de mantenimiento con donanemab.
Al igual que con lecanemab, donanemab mostró una capacidad impresionante para eliminar el amiloide del cerebro, lo que con el tiempo se clasificará como una hazaña científica extraordinaria o como un resultado estadísticamente significativo pero mínimamente relevante desde el punto de vista clínico: menos empeoramiento en los pacientes que recibieron donanemab en comparación con los que recibieron recibir placebo tanto en el punto final primario como en una serie de puntos finales secundarios de cognición y función a los 18 meses. Por ejemplo, al observar la suma de los recuadros de la Escala de calificación de demencia clínica (CDR-SB), la gravedad de la demencia en los pacientes que recibieron donanemab empeoró 1,72 puntos durante 18 meses en comparación con un empeoramiento de 2,42 puntos en los que recibieron placebo, por una diferencia de 0,7 puntos en esta escala de 18 puntos. Se observó un hallazgo similar con el estudio CLARITY-AD de lecanemab, con una disminución de la puntuación CDR-SB de 1,21 puntos con lecanemab frente a 1,66 puntos con placebo (sin embargo, las comparaciones deben tomarse con precaución porque CLARITY-AD no requirió que los individuos tuvieran una patología tau) .
Este empeoramiento levemente menor es pequeño cuando se observa en valores absolutos. Sin embargo, la desaceleración de la progresión entre un cuarto y medio año como se observa con donanemab permite que alguien permanezca en MCI o demencia en etapa leve durante mucho más tiempo. Además, el 47 % de los participantes en el grupo de tau bajo/medio que recibió donanemab se consideró estable según la CDR-SB a 1 año en comparación con el 29 % de los participantes que recibieron placebo. Para algunos, esto puede considerarse clínica y personalmente significativo.
Estos resultados sirven para resaltar la complejidad de la propia enfermedad de Alzheimer. La capacidad excepcional de fármacos como donanemab y lecanemab para eliminar el amiloide, junto con su efecto bastante sutil en la tasa de disminución de las medidas cognitivas y funcionales, sugiere que el amiloide probablemente no sea el único factor que contribuye a la progresión de la enfermedad de Alzheimer.
Desde un punto de vista más práctico, los modestos beneficios probablemente no serían cuestionados por los pacientes, los médicos o los pagadores si los anticuerpos amiloides fueran de bajo riesgo, económicos y fáciles de administrar. Sin embargo, no son nada de esto. Los daños incluyen reacciones a la infusión y anomalías en las imágenes relacionadas con el amiloide (ARIA). Aunque las ARIA a menudo pueden ser asintomáticas o de naturaleza leve, pueden provocar eventos potencialmente mortales que probablemente fueron 3 muertes relacionadas con el tratamiento en cada uno de los estudios de donanemab y lecanemab. Estas muertes pueden ser un efecto adverso de la eliminación de las placas amiloides, lo que puede debilitar los vasos sanguíneos cerebrales, un riesgo mayor en personas que son homocigotas de un alelo que produce el tipo ε4 de apolipoproteína E (APOE ε4), aquellas que tienen angiopatía amiloide cerebral , y los que toman medicamentos anticoagulantes. Los costos serán sustanciales, no solo por el medicamento en sí, sino también por el análisis de biomarcadores y de imágenes, la adición probable de determinar el estado de APOE para estratificar el riesgo de los pacientes, imágenes de resonancia magnética (IRM) de referencia con frecuentes resonancias magnéticas de seguimiento para evaluar la presencia de ARIA y exploraciones PET adicionales para determinar cuándo se ha eliminado el amiloide lo suficiente como para detener el tratamiento.
Si los daños de estos medicamentos se equilibran con sus modestos beneficios clínicos, en última instancia, se requerirán más datos, incluidos los de estudios abiertos de extensión, para determinar si las diferencias entre los grupos de intervención y placebo continuarán aumentando más allá de los 18 meses. Este período prolongado de estudio permitirá una mejor comprensión del impacto de la desaceleración del deterioro en la etapa de la enfermedad, las capacidades cognitivas y funcionales, la calidad de vida y la carga del cuidador de una persona. Además, los datos sobre el tratamiento más allá de los 18 meses serán fundamentales para determinar otros daños imprevistos, incluido si la atrofia cerebral total acelerada que se observa en las personas que reciben terapia antiamiloide tendrá un impacto negativo más adelante en el curso clínico.
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Los trabajos de fase 3 originales:
Lecanemab
Van Dyck CH, Swanson CJ, Aisen P, et al. Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease. N Engl J Med November 29, 2022. DOI: 10.1056/NEJMoa2212948
Disponible en: https://bit.ly/3VKluRB
Donanemab
Sims JR, Zimmer JA, Evans CD, et al. Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease: The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online July 17, 2023. doi:10.1001/jama.2023.13239
Para los antecedentes sobre aducanumab clickear aquí.