Dr. Gustavo Freier (Sanatorio San Carlos), Dr. Agustín Dal Verme (Hospital Zonal de Esquel) Dra. Julia Muzio (Intecnus) Dra. Camila Domizi (Sanatorio San Carlos) Dra. Carla de Oliveira (Sanatorio San Carlos) Dra. Paula Caruso (Hospital Fernández CABA)
Un hombre de 39 años consulta a su médico gastroenterólogo por presentar historia de reflujo gastroesofágico progresivo de 2 años de evolución acompañado de malestar abdominal y diarrea. Él tiene antecedentes de haber presentado hace 11 años episodios de pirosis y diarrea acuosa. En ese momento se realizó una video endoscopia sin hallazgos patológicos, se inicio tratamiento con inhibidores de la bomba de protones (IBP), con buena respuesta clínica por lo cual siguió con tratamiento durante 11 años.
Decidió por su cuenta suspender el tratamiento con IBP con la consecuente recaída de sus síntomas, que se manifiestan con pirosis y dolor abdominal bajo. Concurrentemente aparecieron nauseas, disminución del apetito, perdida no intencional de peso de 9 kg y diarrea imperiosa con 7 a 10 deposiciones por día. Refiere no presentar hematoquecias, melena, disfagia ni odinofagia. No tiene ningún antecedente medico de importancia excepto su enfermedad por reflujo gastroesofágico y como única medicación toma probióticos. No fuma tabaco, no consume alcohol ni drogas recreacionales y tampoco tiene antecedentes familiares de enfermedades gastrointestinales.
En el examen físico presentaba una tensión arterial de 120/79, una frecuencia cardiaca de 69 x’, respiratoria de 14 x’ y una saturación de oxigeno respirando aire ambiente del 95%.
Impresionaba tener un buen estado general, no presentaba ictericia ni rash cutáneo, el examen de cabeza y cuelo era normal, las escleróticas anictéricas y no presentaba adenomegalias. El examen cardio-pulmonar era normal, no presentaba edemas.
El abdomen era blando, depresible, no tenia dolor y los ruidos hidroaéreos eran normales.
No se palpaba el hígado y el bazo. El examen neurológico era normal.
En el laboratorio presentaba:
- Hb 16.2, Recuento de glóbulos blancos 10.600 y plaquetas 391.000, Ers 2 y PCR < 3
- Ferritina 68, TSH 2.3, ATC antiTransglutaminasa en IgA negativos e IgA total 182
- Panel Metabólico y Hepatograma normal.
Nos preguntamos ¿Cuál de los siguientes síntomas o signos en una persona con pirosis, nos obligan a realizar una endoscopia digestiva alta?
- Regurgitación.
- Dolor epigástrico.
- Diarrea.
- Perdida no intencional de peso.
- Edad mayor de 30 años.
El reflujo gastroesofágico es una situación frecuente que se caracteriza por pirosis y regurgitación. En aquellas personas que no presentan síntomas atípicos o signos de alarma se puede iniciar tratamiento empírico con inhibidores de la bomba de protones antes de realizar una endoscopia digestiva alta (VEDA). La presencia de pirosis y reflujo por si solos no son un signo de alarma y no nos obligan inicialmente a realizar una endoscopia.
El dolor epigástrico en el contexto de una persona con pirosis nos puede sugerir dispepsia y eventualmente una causa pancreática. La evaluación inicial de una persona con pirosis y dolor epigástrico debe ser a través de una revisión exhaustiva de la medicación y la evaluación en laboratorio a través de un hemograma completo, test para identificar la presencia de Helicobacter Pylori y la concentración sérica de lipasa.
Las personas con dispepsia sin una causa clara y sin signos de alarma deben ser tratados inicialmente con IBP durante 6 a 8 semanas y si los síntomas no mejoran puede ser necesaria una evaluación endoscópica.
Las personas con pirosis y diarrea crónica inicialmente no necesitan realizar una evaluación endoscópica.
La evaluación endoscópica como estudio inicial debe realizarse ante la presencia de signos de alarma como: vómitos incoercibles, hemorragia digestiva alta, disfagia, odinofagia y perdida no intencional de peso. Estos síntomas y signos aumentan la probabilidad de una potencial lesión anatómica estructural o enfermedad maligna.
Nuestro paciente tiene una perdida no intencional de 9 kg de peso, motivo que amerita su evaluación inicial con una VEDA.
La edad no es motivo para realizar una endoscopia en una persona con pirosis sin otros síntomas adicionales. Sin embargo, en aquellas personas con enfermedad por reflujo gastroesofágico crónico (ERGE) y otros factores de riesgo adicionales para Esófago de Barret podría hacerse una endoscopia para toma de biopsias como rastreo de esta enfermedad.
Se realizo una VEDA con los siguientes resultados: Esofagitis grado C de la clasificación de Los Ángeles, mucosa gástrica eritematosa, pliegues engrosados en el fondo gástrico, erosiones en el antro e inflamación moderada en el bulbo duodenal con múltiples ulceras lineales no sangrantes en la segunda porción del duodeno. La biopsia gástrica fue negativa para Helicobacter Pylori y mostraba una hiperplasia de las células parietales. La biopsia de la segunda porción duodenal mostraba erosiones en proceso de curación y la del bulbo una duodenitis aguda y crónica.
En este momento nos planteamos ¿Cuál de los siguientes hallazgos endoscópicos nos amerita estudios adicionales antes de comenzar el tratamiento con IBP?
- Esofagitis erosiva.
- Esófago de Barrett.
- Ulcera duodenal positiva para Helicobacter Pylori.
- Ulcera gástrica negativa para enfermedad neoplásica.
- Ulcera duodenal negativa para Helicobacter Pylori.
La esofagitis erosiva se refiere a la lesión mucosa con eritema o pequeñas laceraciones en la mucosa esofágica inferior. Esta es la lesión mucosa mas frecuente asociada a ERGE, estas lesiones son caracterizadas por la Clasificación de Los Ángeles que de acuerdo a su severidad se denomina de grado B a D y es diagnostica para ERGE y siempre se tratan con IBP.
El esófago de Barrett se caracteriza por una metaplasia intestinal de la mucosa escamosa del esófago distal secundaria a la ERGE crónica, estas personas deben recibir tratamiento con IBP además de vigilancia endoscópica en ausencia de displasia cada 3 a 5 años.
El H. Pylori es la causa mas frecuente de ulcera duodenal, y si la biopsia es positiva debe ser tratada sin otros estudios adicionales.
Si una ulcera gástrica es negativa para cancer debe ser tratada durante 8 semanas con IBP y debe evitarse el uso de antinflamatorios no esteroideos.
La mayoría de las ulceras duodenales son proximales siendo causadas por el H. Pylori o el uso de antinflamatorios no esteroideos. Las ulceras distales pueden sugerir un estado de hipersecreción con aumento a la exposición de ácido gástrico motivo por el cual debemos realizar estudios adicionales.
Debido a su diarrea crónica también se realizó una colonoscopía observándose una mucosa intestinal normal y los resultados de la biopsia fueron negativos para colitis microscópica.
En relacion a los síntomas y de los resultados de los estudios realizados nos planteamos ¿cuál de los siguientes seria el mejor estudio a realizar en este momento?
- Concentración sérica de gastrina después de haber suspendido una semana los IBP.
- Tomografía computada de abdomen y pelvis.
- Test de estimulación de secretina.
- Ecografía endoscópica.
- Concentración sérica de péptidos vasoactivos. (VIP)
En nuestro contexto con una persona con pirosis, dolor abdominal, ulceras distales y esofagitis debemos considera que el problema está relacionado con una excesiva exposición al acido gástrico. El acido clorhídrico es liberado por las células parietales de la mucosa gástrica en respuesta a la producción de gastrina. Esta es una hormona liberada por las células G antrales después de la ingesta oral de alimentos. Medir la concentración sérica de gastrina en ayunas sería la mejor opción, esta debe ser medida después de suspender los IBP debido que estos medicamentos al disminuir la secreción acida gástrica generan una hipergastrinemia secundaria. Una tomografía o una ecografía endoscópica son necesarios para evaluar la presencia de un gastrinoma, pero estos estudios no deben realizarse antes de confirmar el aumento de la concentración sérica de gastrina. El test de estimulación de secretina debe realizarse si los niveles séricos de gastrina se encuentran elevados 1 a 9.9 veces por encima del valor normal, situación que nos confirmara la presencia de un tumor secretor de gastrina. Los niveles séricos de VIP cuando sospechamos la presencia de un VIPoma pancreático, cuyos síntomas son diarrea acuosa, hipocalemia, hipoclorhidria y aumento de la secreción de bicarbonato. En nuestro contexto nos encontramos con una persona con síntomas y signos de hiperclorhidria.
La concentración de Gastrina fue de 33.281 pcg/ml (<100), PET/TC mostro una zona de mayor avidez en la cabeza pancreática de 4,5 x 3,9 cm sugestiva de tumor neuroendocrino con una zona de mayor captación en el hígado compatible con metástasis.
Las causas de hipergastrinemia se dividen en dos grandes grupos:
- Secreción apropiada de gastrina
- Secreción inapropiada de gastrina
La secreción apropiada se caracteriza por una respuesta fisiológica a la aclorhidria o hipoclorhidria, siendo las causas mas comunes el uso excesivo de IBP y la gastritis atrófica. Nuestro paciente había suspendido los IBP un año antes de haber medido los valores séricos de gastrina, situación que hace poco probable que esta sea la causa de su hipergastrinemia.
Las causas más frecuentes de gastritis atrófica son la destrucción autoinmune de las células parietales o la pangastritis crónica por Helicobacter Pylori. El daño de las células parietales produce aclorhidria con el consecuente aumento de la secreción de gastrina. La presencia de gastritis encontrada en la endoscopia y los signos de hiperclorhidria nos hacen sospechar que nuestro paciente no tiene gastritis atrófica.
La secreción inapropiada de gastrina se caracteriza ´por un aumento de la secreción de gastrina asociada a hiperclorhidria. La hiperplasia de las células G parietales es poco frecuente y se caracteriza por un aumento de la secreción de gastrina e hiperclorhidria, funcionalmente es similar al Síndrome de Zollinger-Ellison sin la presencia de un gastrinoma.
En este caso nos encontramos con un tumor metabólicamente activo lo mas probable es que estemos ante la presencia de un tumor neuroendocrino, los cuales se encuentran frecuentemente en el páncreas o en el duodeno.
El Síndrome de Zollinger-Ellison la fuente de gastrina es distante al antro gástrico, el cual es la fuente fisiológica de su producción. Esto hace que el aumento en la producción de gastrina no este inhibida por el mecanismo de retroalimentación normal, ya que esta vía no se extiende más allá de la submucosa gástrica generando hiperclorhidria, la cual genera reflujo gastroesofágico, dolor abdominal, ulceras distales y diarrea.
Nuestro paciente presenta los síntomas clásicos de hipergastrinemia secundaria al Síndrome de Zollinger-Ellison con evidencia de un tumor neuroendocrino en el páncreas.
Otras causas de hipergastrinemia inapropiada a considerar pueden la infección por H.Pylori con predominio antral, el síndrome del antro retenido y la obstrucción del tracto gástrico. Los VIPomas son tumores neuroendocrinos que producen péptidos vasoactivos (VIP) en exceso incrementando la secreción de bicarbonato lo cual genera hipoclorhidria e hipergastrinemia secundaria. Esto hace que las personas con VIPomas presenten síntomas de hipolorhidria y diarrea acuosa sin esofagitis ni ulceras distales.
En esta situación nos preguntamos cual seria la mejor conducta para el control de los síntomas en una persona con gastrinoma sintomatico:
- Resección quirúrgica del tumor pancreático.
- Duplicar la dosis de IBP.
- Tratamiento con antiH2.
- Quimioterpia.
- Ocreotide.
El tratamiento inicial de los gastrinomas es el control de los síntomas de hipersecreción.
La cirugía está reservada para aquellos tumores que se puede garantizar su resección completa y su indicación esta basada por su potencial maligno más que en el control de los síntomas, por lo cual la indicación quirúrgica no seria la mejor conducta inicial para el control de los síntomas.
Duplicar la dosis de IBP seria la mejor conducta, esto se ligan en forma irreversible a la ATPsa de hidrogeno y potasio en las células parietales suprimiendo en forma efectiva la producción de acido gástrico. Los IBP son mas potentes que los antiH2, razón por la cual son el tratamiento de elección.
La quimioterapia puede considerarse en aquellos tumores no resecables o metastásicos. Sin embargo, su acción esta dirigida al control de la carga tumoral y no específicamente al control de los síntomas.
El ocreotide es un análogo de la somatostatina que puede utilizarse en los tumores neuroendocrinos metastásicos, disminuye la secreción de gastrina y consecuentemente el control de los síntomas. Se administra en forma endovenosa o subcutánea y generalmente se utiliza cuando los síntomas no pueden ser controlados con los IBP. Ocasionalmente pueden utilizarse para disminuir el crecimiento tumoral.
Se inicio tratamiento con IBP dos veces x día, la diarrea y el reflujo se resolvieron, el apetito mejoro y recupero los 9 kg de peso perdidos. Después de 8 semanas de tratamiento se repitió la endoscopía digestiva alta observándose la resolución de la esofagitis, las muestras de la biopsia gástrica y duodenal presentaban una mucosa normal. Le indicamos ocreotide para reducir el crecimiento tumoral y después de 2 meses de tratamiento se realizó una laparotomía exploradora con resección de la lesión hepática y colecistectomía.
Se decidió dejar para una segunda intervención la resección de la lesión en cabeza de páncreas.
Perlas Clínicas:
Es indicación de endoscopia digestiva alta la personas con pirosis y signos de alarma como
- Diarrea crónica.
- Perdida no intencional de peso.
- Anemia y/o hemorragia digestiva.
- Vómitos incoercibles.
- La persistencia de los síntomas por mas de 5 años independientemente de la edad.
El uso crónico de IBP se asocia a colitis microscópica.
Las ulceras duodenales distales no se asocian a la presencia de H. Pylori y nos deben hacer pensar en estados de hipersecreción gástrica.
La gastrina es producida por las células G antrales.
La concentración de gastrina debe medirse siempre en ayunas y deben suspenderse los IBP durante 7 días y los antiH2 2 días previos a su evaluacion, ya que los mismos producen aumento de la secreción de la misma.
El test de secretina se utiliza en la presencia de hipergastrinemia para confirmar la presencia de gastrinomas.
La hipergastrinemia se divide en 2 grandes grupos aquellos con secreción apropiada de gastrina y los que presentan una secreción inapropiada de la misma.
Los análogos de la somatostatina están indicados para el control de los síntomas en las personas que no responden a los IBP, en la enfermedad metastásica y en ciertas ocasiones para disminuir el crecimiento tumoral.
Comentarios:
La incidencia global de los gastrinomas es de 0.5 a 2 personas cada millón por año. La mayoría se ubican en el duodeno, aproximadamente el 75%, el 20% en el páncreas y el 5% restante en otros sitios
En general se encuentran ubicados en el triangulo de Passaro, delimitado por en su parte superior por la unión del conducto cístico y el colédoco, medialmente por el páncreas e inferiormente por el duodeno.
Casi todos los tumores se presentan en forma esporádica pero un 20% ocurren en el contexto de Neoplasias Endocrinas Múltiples tipo 1.
Frecuentemente son tumores bien diferenciados y de crecimiento lento, el 60% a 90% son malignos y presentan metástasis al momento del diagnóstico.
El diagnóstico del Síndrome de Zollinger-Ellison es muy difícil y requiere para ello un alto índice de sospecha en situaciones como la presencia de diarrea crónica y enfermedad por reflujo gastroesofágico asociada a ulceras de localización atípicas en personas tratadas con IBP.
Los niveles de gastrina en ayunas de 100 a 1000 pcg/ml junto con un Ph gástrico por debajo de 2 nos sugieren su diagnostico y no requieren del test de secretina para confirmarlo.
Una vez confirmado debemos abocarnos a ubicar su localización y la presencia de metástasis.
El estudio de elección es el PET/TC con Ga 68 dotato.
Bibliografia:
Katz PO, Dunbar K, Schnoll-Sussman FH, et al. ACG Clinical Guideline for the Diagnosis and Management of Gastroesophgeal Reflux Disease. Am J Gastroenterol. 2022;117(1):27-56.
Mendelson AH, Donowitz M. Catching the zebra: clinical pears and pitfalls for the successful diagnosis of Zollinger-Ellison syndrome. Dig Dis Sci. 2017;62(9):2258-2265.
Rossi RE, Elvevi A, Citterio D, et al. Gastrinoma and Zollinger Ellison syndrome: a roadmap for the management between new and old therapies. World J Gastroenterol. 2021;27(35):5890-5907.
Chatzipanagiotou O, Schizas D, Vailas M, et al. All you need to know about gastrinoma today: gastrinoma and Zollinger-Ellison syndrome: a thorough update. J Neuroendocrinol. 2023;35(4):e13267.