Agosto 2024
Revisando las entradas del blog del Centro de Información de Medicamentos de la Fundación FEMEBA seleccionamos la publicación de los resultados clínicos del estudio pivotal de ácido bempedoico.
La eficacia clínica del ácido bempedoico se estudió comparándolo con placebo en pacientes de alto riesgo cardiovascular que no podían o no querían tomar estatinas. Se encontró un descenso de colesterol LDL del 21% y una reducción del 13% en el desenlace primario compuesto cardiovascular, valores mucho más modestos que los que se logran con estatinas. Por lo tanto, debe reservarse el ácido bempedoico para casos de verdadera intolerancia a las estatinas y no contemplarlo como una alternativa con beneficio equivalente. Todavía no hay datos suficientes sobre la eficacia y seguridad de la combinación de bempedoico con estatinas.
Nissen SE, Lincoff AM, Brennan D, Ray KK,et al on behalf of CLEAR Outcomes Investigators. Bempedoic Acid and Cardiovascular Outcomes in Statin-Intolerant Patients. N Engl J Med. 2023 Mar 4. doi: 10.1056/NEJMoa2215024
Resumen
Antecedentes: El ácido bempedoico, un inhibidor de la ATP citrato liasa, reduce los niveles de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y está asociado con una baja incidencia de eventos adversos relacionados con los músculos; sus efectos sobre los resultados cardiovasculares siguen siendo inciertos.
Métodos: Llevamos a cabo un ensayo doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo en el que participaron pacientes que no podían o no querían tomar estatinas debido a efectos adversos inaceptables (pacientes “intolerantes a las estatinas”) y tenían o tenían un alto riesgo de sufrir enfermedades cardiovasculares. Los pacientes fueron asignados para recibir ácido bempedoico oral, 180 mg diarios o placebo. El punto final primario fue un compuesto de cuatro componentes de eventos cardiovasculares adversos mayores, definidos como muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal o revascularización coronaria.
Resultados: Un total de 13.970 pacientes fueron aleatorizados; 6992 fueron asignados al grupo de ácido bempedoico y 6978 al grupo de placebo. La mediana de duración del seguimiento fue de 40,6 meses. El nivel medio de colesterol LDL al inicio del estudio fue de 139,0 mg por decilitro en ambos grupos, y después de 6 meses, la reducción del nivel fue mayor con ácido bempedoico que con placebo en 29,2 mg por decilitro; la diferencia observada en las reducciones porcentuales fue de 21,1 puntos porcentuales a favor del ácido bempedoico. La incidencia de un evento de criterio de valoración principal fue significativamente menor con ácido bempedoico que con placebo (819 pacientes [11,7 %] frente a 927 [13,3 %]; cociente de riesgos instantáneos, 0,87; intervalo de confianza [IC] del 95 %, 0,79 a 0,96; P=0,004), al igual que las incidencias de un compuesto de muerte por causas cardiovasculares, accidente cerebrovascular no fatal o infarto de miocardio no fatal (575 [8,2%] vs. 663 [9,5%]; cociente de riesgos instantáneos, 0,85; IC del 95%, 0,76 a 0,96; p=0,006); infarto de miocardio mortal o no mortal (261 [3,7 %] frente a 334 [4,8 %]; índice de riesgo, 0,77; IC del 95 %, 0,66 a 0,91; P = 0,002); y revascularización coronaria (435 [6,2 %] frente a 529 [7,6 %]; índice de riesgo, 0,81; IC del 95 %, 0,72 a 0,92; P = 0,001). El ácido bempedoico no tuvo efectos significativos sobre el accidente cerebrovascular fatal o no fatal, la muerte por causas cardiovasculares y la muerte por cualquier causa. Las incidencias de gota y colelitiasis fueron mayores con ácido bempedoico que con placebo (3,1 % frente a 2,1 % y 2,2 % frente a 1,2 %, respectivamente), al igual que las incidencias de pequeños aumentos en los niveles de la creatinina sérica, el ácido úrico y las enzimas hepáticas.
Conclusiones: Entre los pacientes intolerantes a las estatinas, el tratamiento con ácido bempedoico se asoció con un menor riesgo de eventos cardiovasculares adversos mayores (muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal o revascularización coronaria). (Financiado por Esperion Therapeutics; número de CLEAR Outcomes ClinicalTrials.gov, NCT02993406)
Comentario
En los 30 años transcurridos desde la publicación del estudio SSSS, el primer ensayo clínico con estatinas,(1) las pruebas de la eficacia clínica de esta clase farmacológica son concluyentes y se han medido con gran precisión.
Una dosis estándar de estatina desciende el colesterol LDL entre el 30% y el 49%, y reduce los eventos cardiovasculares (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal, entre otros) en el orden del 20-25%. Las dosis elevadas o de “alta intensidad” (como 40 a 80 mg/d de atorvastatina o 20 a 40 mg/d de rosuvastatina) reducen el colesterol LDL más del 50% y los eventos cardiovasculares en alrededor del 30 al 35%.(2)
En los pacientes que han tenido un evento cardiovascular previo, el uso de estatinas para la prevención secundaria de un nuevo episodio se considera una de las claves del tratamiento. Se recomienda el tratamiento de alta intensidad o al menos la dosis más elevada de estatinas que el paciente pueda tolerar.(3)
Las molestias musculares son una limitación frecuente al uso de dosis altas de estatinas, pero en ocasiones también a dosis moderadas o bajas. Si bien estos fármacos pueden causar miopatía grave, que en su forma extrema de rabdomiólisis puede producir insuficiencia renal aguda, el cuadro más habitual es el de dolor muscular sin elevación de la creatin-fosfoquinasa (CPK), el marcador de laboratorio de daño muscular. Frente a estas molestias se suele suspender la medicación y retomar con dosis más bajas o rotando a otra estatina.
Alrededor del 10%-20% de los pacientes que inician estatinas presentan estos síntomas. Es probable que a este elevado porcentaje contribuya la anticipación del efecto adverso, tanto por parte del profesional como del paciente, constituyendo lo que se denomina un “efecto nocebo”. Esto se demuestra porque cuando en los ensayos clínicos se comparan a ciegas la estatina con una píldora inerte, la frecuencia de síntomas musculares es elevada en ambos grupos, pero sólo un 7% más entre los que toman estatina, es decir, sólo 1 de cada 15 informes de mialgias puede atribuirse al fármaco.(4)
Este repaso de los síntomas musculares asociados a las estatinas busca poner en contexto este ensayo clínico pivotal del ácido bempedoico. Los fabricantes de este medicamento decidieron poner a prueba su eficacia en personas que no toman estatinas, sean por intolerancia a las mismas o por decisión personal. Como se describe en el resumen, el resultado fue una reducción modesta del colesterol LDL (21%) y un descenso del 13% en los eventos cardiovasculares. Si se compara con las cifras citadas más arriba para las estatinas se comprueba que el ácido bempedoico no alcanza la eficacia de estas para bajar el colesterol LDL ni –lo que resulta decisivo- para prevenir nuevos eventos. Por este motivo es fundamental comprender que el ácido bempedoico no es “una estatina sin efectos adversos musculares” sino una opción de menor eficacia cuando las estatinas no pueden usarse.
La definición de “intolerancia a las estatinas” que se maneja en estos estudios es no haber podido tolerar tres estatinas diferentes, al menos una de ellas en la menor dosis autorizada como efectiva. Se debe recorrer todos estos intentos antes de declarar la imposibilidad de usar estatinas y recurrir al ácido bempedoico.
No se han publicado todavía estudios que comparen la eficacia clínica de agregar ácido bempedoico a una estatina, por lo que no se recomienda el uso de esta combinación fuera de un contexto de investigación.
1. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet Lond Engl. 19 de noviembre de 1994;344(8934):1383-9.
2. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials. The Lancet. 11 de agosto de 2012;380(9841):581-90.
3. Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, Beam C, Birtcher KK, Blumenthal RS, et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 25 de junio de 2019;73(24):e285-350.
4. Reith C, Baigent C, Blackwell L, Emberson J, Spata E, Davies K, et al. Effect of statin therapy on muscle symptoms: an individual participant data meta-analysis of large-scale, randomised, double-blind trials. The Lancet. 10 de septiembre de 2022;400(10355):832-45.