Mayo . 2023
Revisamos las novedades del Centro de Información de Medicamentos de la Fundación FEMEBA y seleccionamos la siguiente:
Las evaluaciones de tratamientos oncológicos basadas en la respuesta objetiva de los tumores y en la sobrevida libre de progresión pueden dar resultados diferentes a los de la sobrevida general. Estos criterios de valoración críticos del desarrollo de fármacos se miden en diferentes momentos de la enfermedad, tienen diferentes factores de confusión y pueden verse afectados de manera diferente por fármacos específicos.
Merino M, Kasamon Y, Theoret M, Pazdur R, Kluetz P, Gormley N. Irreconcilable Differences: The Divorce Between Response Rates, Progression-Free Survival, and Overall Survival. Journal of Clinical Oncology 2023 41:15, 2706-2712
Disponible (texto completo) en: https://bit.ly/3BAf4wD
Extractos del artículo
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En muchos casos, el desarrollo de fármacos oncológicos se ha beneficiado de la capacidad de medir directamente la carga de la enfermedad mediante medidas clínicas y radiográficas. Los criterios de valoración basados en el tumor, incluida la tasa de respuesta objetiva (TRO) y la sobrevida libre de progresión (SLP), se han implementado como criterios de valoración clínicos tempranos y se han utilizado ampliamente en la evaluación de agentes antineoplásicos.
Sin embargo, ensayos oncológicos recientes han resaltado la falta de correlación entre estos criterios de valoración tempranos de eficacia y la sobrevida general (SG). Seis ensayos controlados aleatorios (ECA) en linfomas no Hodgkin (LNH) o leucemia linfocítica crónica (LLC) que demostraron mejoras en la SLP se asociaron con posibles perjuicios en la SG. De manera similar, tres ensayos en cáncer de ovario recurrente con beneficio inicial en la SLP se asociaron con un posible detrimento de la SG con un seguimiento más prolongado. Además, varios ensayos de inmunoterapia demostraron mejoras en la sobrevida general sin mejoras en la sobrevida libre de progresión y/o la tasa de respuesta objetiva.
Las evaluaciones basadas en las características del tumor y aquellas que evalúan la SG representan criterios de valoración críticos en el desarrollo de fármacos que se miden en diferentes momentos de la enfermedad del paciente, tienen diferentes factores de confusión y pueden verse afectados de manera diferente por fármacos específicos.
La SG no es un desenlace primario de eficacia que pueda aplicarse en todos los ensayos y, por otra parte, la reducción de la carga tumoral (TRO) y el retraso de su progresión (SLP) tienen relevancia clínica en la atención de rutina y pueden ser suficientes para proporcionar evidencia de eficacia. Sin embargo, incluso una mejora significativa en TRO o SLP es insuficiente cuando se observa un posible detrimento de la SG. Por lo tanto, independientemente del punto final primario utilizado, la SG debe evaluarse cuidadosamente y debe proporcionarse un análisis descriptivo de la SG razonablemente maduro como parte de la totalidad de los datos.
El divorcio entre los hallazgos de eficacia de los puntos finales tempranos como TRO y SLP, y su complicada relación con la SG, ponen de relieve posibles diferencias irreconciliables. En 2023, el Oncology Center of Excellence (OCE) de la FDA planea una serie de talleres para examinar el papel de los desenlaces tempranos, su relación con la sobrevida general y las consideraciones sobre la obtención de la información necesaria para tomar decisiones informadas sobre los riesgos y beneficios de cada nueva terapia contra el cáncer.
Comentario:
El problema de las variables subrogadas
La preocupación por el uso de desenlaces subrogados en los ensayos clínicos alcanza todos los campos de la farmacología. Si el objetivo terapéutico clínicamente relevante que se busca alcanzar requiere el estudio de gran cantidad de pacientes o necesita muchos años para revelarse, ¿no será posible realizar estudios menos numerosos y más breves midiendo una variable de aparición más frecuente y precoz, que se correlacione adecuadamente con aquel objetivo final?
La discusión se centra entonces en determinar en qué medida los cambios en la variable subrogada resultan un predictor confiable del efecto sobre la variable clínicamente relevante que deseamos modificar. En el uso habitual, se habla de “variable subrogada validada” para describir aquellas que se consideran un buen representante de la variable final de interés. La FDA las define taxativamente así:1
Un desenlace (“endpoint”) respaldado por una justificación mecanicista clara y datos clínicos que proporcionan pruebas sólidas de que un efecto en el desenlace subrogado predice un beneficio clínico específico.
Es decir, tiene que haber un justificativo fisiopatológico y además pruebas claras de la correlación entre la variable subrogada y el desenlace clínico específico. Este último es con frecuencia el punto de debate. La FDA describe a continuación el uso posible de este tipo de variables:
Se puede utilizar un desenlace subrogado validado para respaldar la aprobación de la comercialización de un producto médico […] en un contexto definido, sin necesidad de estudios adicionales para demostrar el beneficio clínico directamente.
Llegamos entonces al nudo de la cuestión: no se trata solo de buscar estrategias para establecer la eficacia de un modo más expeditivo, sino de lograr la aprobación de nuevos fármacos sin haber demostrado en forma directa su beneficio clínico.
El documento de la FDA pone ejemplos de las que considera variables subrogadas validadas y sus correlatos clínicos:
| Variable subrogada validada | Variable clínicamente relevante |
| reducción de la Hemoglobina A1c | reducción de complicaciones diabéticas microvasculares |
| reducción de la tensión arterial (TA) | reducción de infartos de miocardio, ACV y mortalidad |
| reducción del colesterol LDL (C-LDL) | reducción de infartos de miocardio, ACV y mortalidad |
Es decir, la FDA podrá aprobar un nuevo hipoglucemiante, antihipertensivo o hipolipemiante si demuestran bajar, respectivamente, la HbA1c, la TA o el colesterol LDL, en comparación con el placebo.
Este enfoque busca acortar los tiempos hasta la aprobación de los nuevos fármacos en beneficio tanto de los pacientes que los utilizarán como de los laboratorios productores. Pero no está libre de problemas, como muestran los siguientes ejemplos:
- la rosiglitazona demostró su eficacia hipoglucemiante al reducir la HbA1c, pero produjo un aumento de complicaciones cardiovasculares incluyendo infartos de miocardio e insuficiencia cardíaca.2
- la rama doxazosina del estudio ALLHAT se suspendió al mostrar que, a pesar de descender la presión arterial, el fármaco tenía un mayor riesgo que la clortalidona de desenlaces cardiovasculares y, en particular, de insuficiencia cardíaca.3
- un descenso de 1 mmol/L en el C-LDL con estatinas reduce un 21% los eventos cardiovasculares totales y un 12% la mortalidad total,4 mientras que un descenso mayor de 1.6 mmol/L con evolocumab sólo reduce un 15% los eventos cardiovasculares y no modifica la mortalidad total.5
Obsérvese que estos ejemplos no descartan por completo la correlación entre variables subrogadas y clínicas que plantea la FDA, pero cuestionan la correlación entre la magnitud del cambio en unas y otras. Y, en ausencia de una buena correlación, no es posible aceptar la variable subrogada como suficiente para la toma de decisiones.
Uso de variables subrogadas para los fármacos antineoplásicos
Volvamos ahora al foco del artículo que se comenta que, de modo nada casual, fue preparado por integrantes del Oncology Center of Excellence de la FDA. El punto clave del estudio es la falta de correlación observada en muchos ejemplos del campo de la Oncología entre las respuestas precoces, como reducción del tamaño tumoral y tiempo hasta la progresión de la enfermedad, con el resultado clínico principal de duración de la sobrevida general.
Curiosamente, la discrepancia se da en las dos direcciones: en muchos casos una buena respuesta precoz no se asocia a una prolongación de la vida; en otros, la respuesta inicial no es significativa y sin embargo aumenta la sobrevida general.
Los autores plantean que la FDA debe revisar el uso de variables subrogadas en el campo de la Oncología, para poder garantizar que los nuevos medicamentos produzcan un aumento en la duración y/o calidad de vida de los pacientes que los reciben. La revisión deberá abarcar a fármacos ya comercializados que aún no han demostrado en forma directa sus beneficios clínicos. Habrá que estar atentos a las conclusiones de esta reevaluación.
Bibliografía:
- FDA-NIH Biomarker Working Group. BEST (Biomarkers, EndpointS, and other Tools) Resource [Internet]. Silver Spring (MD): Food and Drug Administration (US); 2016-. Co-published by National Institutes of Health (US), Bethesda (MD).
- Wallach JD, Wang K, Zhang AD, Cheng D, Grossetta Nardini HK, Lin H, et al. Updating insights into rosiglitazone and cardiovascular risk through shared data: individual patient and summary level meta-analyses BMJ 2020; 368 :l7078
- The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major Cardiovascular Events in Hypertensive Patients Randomized to Doxazosin vs Chlorthalidone: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2000;283(15):1967–1975. doi:10.1001/jama.283.15.1967
- Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90 056 participants in 14 randomised trials of statins. The Lancet September 27, 2005. DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(05)67394-1
- Sabatine MS, Giugliano Rp, Keech AC, et al., for the FOURIER Steering Committee and Investigators. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med 2017; 376:1713-1722. DOI: 10.1056/NEJMoa1615664