Un hombre de 69 años con cirrosis por HCV, cefalea leve, dolor abdominal, 2 deposiciones diarias, escalofríos sin fiebre y fatiga progresiva durante las últimas 2 semanas
Dr. Gustavo Freier (Sanatorio San Carlos), Dr. Agustín Dal Verme (Hospital Zonal de Esquel) Dra. Julia Muzio (Intecnus) Dra. Camila Domizi (Sanatorio San Carlos) Dra. Carla de Oliveira (Sanatorio San Carlos) Dra. Paula Caruso (Hospital Fernandez. CABA)
Un hombre de 69 años con antecedentes de cirrosis por hepatitis C (Genotipo 2) complicado con carcinoma hepatocelular en tratamiento con sofosbuvir y ribavirina más hepatectomía parcial, presenta ascitis recurrente que requiere evacuación semanal y varices esofágicas ligadas. Se presento en el Servicio de Guardia después una visita de rutina a su Médico Hepatólogo por presentar hipotensión arterial. El paciente refiere disnea, cefalea leve, dolor abdominal, 2 deposiciones diarias, escalofríos sin fiebre y fatiga progresiva durante las últimas 2 semanas. No tiene historia previa de peritonitis espontanea ni encefalopatía hepática significativa y tuvo un vuelo de 3 hs varias semanas antes de la admisión.
Su medicación habitual es furosemida y espironolactona por su estado de anasarca, metadona por síndrome de dolor crónico y midodrine por hipotensión arterial crónica con una presión arterial media (PAM) de 85 mm hg, antes del ingreso su Score de MELD era de 25 asociado a una mortalidad del 19,6% en los próximos 3 meses.
Al ingreso en el Servicio de Guardia se encontraba afebril, con una frecuencia cardiaca de 92 por minuto, respiratoria de 16 por minuto, PAM de 58 mm hg y una saturación de oxígeno respirando aire ambiente del 99%. Su peso era de 60,1 kg con un IMC de 20,1 kg/m2, presentaba ictericia de piel y mucosas, distención abdominal, dolor a la palpación, onda ascítica positiva y matidez. Se observaba un aumento del esfuerzo respiratorio, y rales en ambas playas pulmonares. Tenía edemas blandos +/6 en ambas piernas, estaba lucido, orientado en tiempo y espacio. No tenía asterixis.
Laboratorio de ingreso:
| Hemoglobina Recuento de glóbulos blancos Recuento de plaquetas | 8,1 29.600 312.000 |
| Na/K Creatinina Bicarbonato Lactato Na urinario RAC | 123/6.3 2,5 (0,74-1,35) basal 3 meses previso 1,0) 17 (22-29) 2.2 <10 012 (<0.18) |
| Bilirrubina Total Asat/Alat Albumina | 0.4 55/32 2,3 |
| Orina | Hematuria negativa Proteinuria negativa |
Electrocardiograma: Ritmos sinusal. No se observan cambios en la onda T ni segmento ST. Radiografía de Tórax: edema intersticial y basal con derrame pleural mínimo. Se realizó infusión de cristaloides endovenoso a 30 ml/kg e inicio tratamiento antibiótico empírico con Piperacilina/Tazobactam por posible sepsis. Su PAM mejoró a 70 mm hg después de la infusión de cristaloides, la hiperkalemia fue tratada con gluconato de calcio, infusión de dextrosa con insulina y ciclosilicato de sodio y zirconio.
En este contexto clinico de una persona con cirrosis descompensada con sepsis e injuria renal aguda, nos decidimos a realizar una punción de líquido ascítico para descartar una peritonitis bacteriana espontanea. (Recomendación fuerte de la British Society of Gastroenterology)
Se drenaron 4,3 litros de líquido ascítico con reemplazo de albumina de acuerdo al protocolo, siendo los resultados de su evaluación un recuento de glóbulos blancos 340 (<500) con un recuento absoluto de neutrófilos de 114 (<250) albumina < 0,2 g/dl, proteínas totales de 1,1 g/dl. La tinción de gram en el líquido fue negativa para bacterias y los cultivos fueron negativos. No se encontraron otros signos clinicos de foco probable de sepsis.
El paciente continuó con midodrine para soporte de su tensión arterial y su ritmo diurético fue de 1,1 ml/kg por hora durante la noche. A la mañana el valor de creatinina era de 2,7 mg/dl y la concentración sérica de potasio de 5.1 meq/l. Se descarto hidronefrosis bilateral por ecografía.
Nos planteamos los siguientes diagnósticos diferenciales:
- Nefropatía por cilindros biliares.
- Insuficiencia renal aguda (AKI) por peritonitis bacteriana espontánea.
- Síndrome hepato-renal. (SHR)
- Insuficiencia renal obstructiva por litiasis.
- Necrosis tubular aguda secundaria a diuréticos.
La nefropatía por cilindros biliares frecuentemente pasa desapercibida como causa de AKI en las personas con enfermedad hepática, especialmente cuando los valores de bilirrubina exceden los valores de 20 mg/dl. Nuestro paciente tiene valores normales de bilirrubina en sangre y no tiene cilindros en orina, haciendo poco probable este diagnóstico.
La peritonitis bacteriana espontánea (PBE) se define por la presencia de 250 o más neutrófilos en el líquido ascítico y un cultivo de líquido positivo sin una causa de peritonitis secundaria. Si bien la PBE es una de las causas más frecuentes de SHR y AKI en las personas con cirrosis y ascitis, ésta fue descartada por el recuento celular y los cultivos de líquido negativos.
En el contexto de pacientes con cirrosis alcohólica el SHR de tipo 1 se diagnostica por exclusión y requiere un aumento de la concentración sérica de creatinina 0,3 mg/dl o más dentro de las 48 hs o 1,5 veces el valor basal dentro de los últimos 3 veces en ausencia de shock, uso reciente de medicación nefrotóxica, proteinuria mayor de 500 mg/24 hs, hematuria mayor de 50 hematíes x campo u obstrucción postrenal y que no responde a la suspensión de los diuréticos más la administración de albumina al 20%-25% a razón de 1 gr/kg/día durante 48 hs.
El síndrome hepato-renal está asociado a vasodilatación sistémica como causa de la liberación de óxido nítrico a la circulación por el fallo hepático o la cirrosis descompensada generando vasodilatación y disminución de la resistencia vascular periférica con el consecuente shock a pesar de la liberación de norepinefrina y angiotensina II para su compensación generando de esta manera vasoconstricción renal con la consecuente insuficiencia renal aguda por mala perfusión. Otras causas como shock hipovolémica o sepsis deben ser descartadas antes de realizar el diagnostico de AKI-SHR. La sepsis fue descartada y el paciente recibió suficiente hidratación sin una causa probable de hipovolemia como fuente continua de hipovolemia.
La obstrucción fue descartada por la ecografía donde no se evidenciaba hidronefrosis.
Aunque la medicación nefrotóxica como los antinflamatorios no esteroideos (AINES) son una causa conocida de necrosis tubular aguda (NTA) en este caso es poco probable porque nuestro paciente presenta un sodio bajo en orina, no se observan cilindros en el sedimento urinario de alto campo que nos puedan sugerir este diagnóstico.
Se suspendieron los diuréticos que recibía en domicilio y continuó con midodrine para mantener un PAM en el rango de 65-75 mm hg, se administró albumina en una dosis de 1 mg/kg/día repartido en 2 dosis diarias durante 2 días. También se administró Ocreotide en infusión continua y a pesar de esto la función renal continúo deteriorándose.
Al 3er día de internación la concentración plasmática de creatinina era de 2.96 mg/dl, la uremia de 0,76 mg/dl, el bicarbonato de 22 mmol/l y el potasio de 5,1 meq/l. La saturación de oxigeno era del 95% respirando aire ambiente y el ritmo diurético continuaba descendiendo a un ritmo de 0.19 ml/kg/hora en las ultimas 24 hs.
En este contexto clínico nos planteamos cual seria la mejor conducta para nuestro paciente con diagnóstico probable de síndrome hepato-renal.
- Continuar con Midodrine y Ocreotide.
- Agregar Terlipresina EV.
- Realizar un shunt porto-sistémico transyugular. (TIPS)
- Iniciar hemodiálisis intermitente.
- Tratamiento de reemplazo renal continuo. (CRRT)
La única evidencia del ocreotide en el tratamiento de AKI-SHR es en combinada con midodrine, sin embargo, esta combinación es inferior a la terlipresina o a la norepinefrina.
Cuando tenemos terlipresina disponible es el tratamiento de primera elección del AKI-SHR, porque aumenta la sobrevida y la recuperación renal además de disminuir el tiempo de internación. El AKI-SHR frecuentemente está asociado a disfunción cardiaca lo que impide la viabilidad del TIPS. Aunque la reducción de la hipertensión portal es un método que podría mejorar la función renal en estos pacientes, hasta el momento no hay ningún trabajo controlado y randomizado que haya demostrado su eficacia favorable comparado con los tratamientos convencionales por lo que consideramos que no es la mejor opción como tratamiento inicial.
Una de las principales características del AKI-SHR es la hipotensión secundaria a la liberación de vasodilatadores hepáticos siendo la clave del tratamiento aumentar la perfusión renal a través de vasoconstrictores como la terlipresina o norepinefrina.
La hemodiálisis intermitente en general no es bien tolerada hemodinámicamente por el intercambio de líquidos. La terapia de reemplazo renal es un tratamiento como puente en las personas que están en plan de trasplante renal y se encuentran internadas en la Unidad de Cuidados Intensivos con inestabilidad hemodinámica y requerimiento de vasopresores como tratamiento de sostén. Además, este tratamiento no mejora la sobrevida de estas personas.
Como nuestro paciente no tiene trastornos hidroelectrolíticos refractarios, sobrecarga de volumen ni acidosis no requiere hemodiálisis ni CRRT.
Se inició tratamiento con terlipresina 0,85 mg en forma endovenosa cada 6 hs en la Unidad de de Cuidados Intensivos (UCI).
Ante esta situación nos cuestionamos cuál seria la mejor estrategia de monitoreo en nuestro paciente:
- Catéter intraarterial para monitoreo hemodinámico y titulación de la terlipresina.
- Monitoreo cardiaco por telemetría para detección de bloqueo de alto grado.
- Oximetría de pulso.
- Colocación de un catéter de Swan-Ganz para monitoreo continuo de las cavidades derechas.
- Laboratorio diario para evaluar hemolisis.
La terlipresina se administra en forma endovenosa cada 6 hs por lo que no es necesario el monitoreo continuo de la tensión arterial. Esta no se titula a través de la tensión arterial, pero si se evalúa su eficacia en base a la recuperación de la función renal a lo largo de varios días.
Si bien la bradicardia y la isquemia miocárdica están reportados con el uso de terlipresina no hay reporte de bloqueo de alto grado que justifique el monitoreo continuo a menos que haya otra situación que lo justifique.
Hay una advertencia ¨Black Box Warning” para la terlipresina en caso de insuficiencia respiratoria grave o severa, por lo tanto, no debe administrarse en las personas con hipoxia hasta que esta se resuelva. Se aconseja en estos pacientes el monitoreo por oximetría de pulso y si la saturación desciende por debajo del 90% se aconseja suspender la terlipresina inmediatamente.
A pesar de esta advertencia sobre la hipoxia secundaria a su uso y su efecto vasoconstrictor no hay ninguna evidencia que el monitoreo con un catéter de Swan-Ganz se mas efectivo que la oximetría de pulso en predecir los efectos deletéreos de la terlipresina.
No hay ninguna evidencia que la terlipresina pueda producir hemolisis, por lo tanto, la evaluación a través del monitoreo con el laboratorio no tiene ningún sentido.
El paciente mostró una recuperación de la función renal a través de los valores de creatinina siendo su valor inicial de 2,7 mg/dl y el día 2 su valor era de 1,3 mg dl. Después de 2 días que los niveles séricos de creatinina se mantuvieron en 1.5 mg/dl, se suspendió la terlipresina y se reanudaron los diuréticos para el manejo del esta de anasarca que presentaba nuestro paciente.
Ante la mejoría clínica nos cuestionamos algunas situaciones que nos podrían indicar la indicación de profilaxis antibiótica por tiempo prolongado
- Niveles bajos de albumina sérica.
- El Síndrome Hepato-Renal.
- Los niveles de proteínas en el líquido ascítico.
- No presentaba ninguna situación que justifique el uso de antibióticos.
La profilaxis antibiótica esta indicada en las personas con cirrosis y alto riesgo de desarrollar una peritonitis bacteriana espontanea incluyendo a aquellos que han tenido una PBE previa.
La hipoalbuminemia no es una indicación para profilaxis antibiótica al igual que las personas con catéteres intraperitoneales para drenaje o diálisis peritoneal.
El síndrome hepato-renal tampoco es una indicación de profilaxis antibiótica.
Las personas con cirrosis y ascitis con una concentración de proteínas en el liquido igual o menor de 1,5 g/dl con disfunción renal o hepática tienen mayor riesgo de desarrollar PBE, motivo por el cual esta indicado la profilaxis antibiótica por tiempo prolongado. El nivel de proteínas en nuestro paciente era de 1,1 g/dl con disfunción renal y hepática por lo cual se le indico ciprofloxacina 500 mg una toma por día por vía oral.
Su función renal se mantuvo estable y se le indico el alta para seguimiento por el equipo de trasplante hepático.
Comentarios:
El Síndrome hepatorrenal es una situación clínica con un alto índice de mortalidad, en las personas con cirrosis. Si bien su fisiopatología no esta completamente definida sus hallazgos más importantes están relacionados con un aumento de la circulación esplácnica que genera un circulo vicioso en la circulación sistémica que genera un aumento en la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona con la consecuente disminución del flujo arterial renal.
Las causas más frecuentes son la peritonitis bacteriana espontánea y el drenaje de grandes cantidades de líquido ascítico sin reposición de albumina. Un metaanálisis reciente mostro una mortalidad intrahospitalaria del 35% a pesar de los tratamientos médicos y con peor pronostico aquellas personas que no son candidatas al trasplante hepático.
El diagnóstico y tratamiento precoz es fundamental para mejorar su sobrevida. En el año 2022 la FDA de los Estados Unidos, aprobó la terlipresina para el tratamiento del AKI-SHR. Este es un análogo de la vasopresina que genera vasoconstricción particularmente en la circulación esplácnica, desviando la sangre a la circulación sistémica y consecuentemente la disminución de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona mejorando asi la circulación renal.
El CONFIRM trial mostró una mejoría en la recuperación de la renal significativa y menor tiempo de internación comparado con los tratamientos convencionales y placebo.
A diferencia de otros vasopresores como la norepinefrina y vasopresina, la terlipresina no requiere administración a través de una vía central y puede administrarse fuera de la Unidad de Terapia Intensiva. Se aplica en dosis fijas de 0.85 mg por vía endovenosa cada 6 hs durante 3 días en conjunto con la administración de albumina. Si la concentración de creatinina se reduce en un 30% o mas se continua con la misma dosis hasta que los valores desciendan al valor de 1,5 mg/dl durante 2 días consecutivos. Si los valores de la concentración de creatinina no se redujeron en un 30% se duplica la dosis a 1,7 mg cada 6 hs hasta que los valores lleguen a 1,5 mg/dl con un máximo de duración del tratamiento de 14 días. Si los valores de creatinina no disminuyen o aumentan después de 3 días de tratamiento su administración debe suspenderse. Si los valores de creatinina iniciales son igual o mayores de 5 mg/dl su administración esta contraindicada por falta de beneficio clinico.
Una revisión sistemática evaluó a la terlipresina la cual no mostro superioridad comparada con otros vasopresores, el CONFIRM trial mostro superioridad versus placebo.
Por eso es muy importante valorar la estrategia de tratamiento basadas en la disponibilidad de la terlipresina por su fácil manejo en la sala general, la falta de necesidad cuidados intensivos y su superioridad frente al la vasopresina combinada con midodrine.
Bibliografia:
Aithal GP, Palaniyappan N, China L, et al. Guidelines on the management of ascites in cirrhosis. Gut. 2021;70(1):9-29.
Cavallin M, Kamath PS, Merli M, et al. Terlipressin plus albumin versus midodrine and octreotide plus albumin in the treatment of hepatorenal syndrome: a randomized trial. Hepatology. 2015; 62(2):567-574.
Karvellas CJ, Subramanian R, Olson JC, Jamil K. Role of terlipressin in patients with hepatorenal syndrome-acute kidney injury admitted to the ICU: a substudy of the CONFIRM trial. Crit Care Explor. 2023;5(4): e0890. Published correction appears in Crit Care Explor. 2024;6(4): e1080.
Israelsen M, Krag A, Allegretti AS, et al. Terlipressin versus other vasoactive drugs for hepatorenal syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2017;9(9):CD011532.
Biggins SW, Angeli P, Garcia-Tsao G, et al. Diagnosis, evaluation, and management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis and hepatorenal syndrome: 2021 practice guidance by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2021;74(2):1014-1048.
Arora V, Maiwall R, Rajan V, et al. Terlipressin is superior to noradrenaline in the management of acute kidney injury in acute on chronic liver failure. Hepatology. 2020;71(2):600-610.
Nadim MK, Garcia-Tsao G. Acute kidney injury in patients with cirrhosis. N Engl J Med. 2023;388(8):733-745.